ABI相关的肺损伤具有其独特机制，涉及脑和肺之间复杂的相互作用。由于多数医生专注于颅内损伤和脑功能障碍，在这种脑外病理生理学的情况下，特别是肺部往往被忽视。本综述旨在通过描述单纯ABI患者肺损伤并发症的病理生理学来填补这一空白，并探讨MV对肺正常的神经重症监护患者的可能影响。成果发表在2021年的Critical Care 上。
过去十年中，实验和临床研究表明，单独急性脑损伤（ABI）可能导致颅外器官和系统的严重功能障碍。在所有潜在的靶器官和系统中，肺似乎是脑损伤（BI）后最易受损的器官系统。这些脑-肺相互作用的病理生理学复杂，涉及神经源性肺水肿、炎症、神经退行性变、神经递质、免疫抑制和自主神经系统功能障碍。BI患者全身炎症介质效应造成全身炎症环境，使颅外器官易受二次打击（如机械通气（MV）、手术和感染）。事实上，之前研究表明，不管其潜在机制如何，在全身炎症状态下，特定的神经强化干预治疗（如MV），可能会显著促进肺损伤的进展。尽管目前认知支持BI患者的保护性通气，但必须牢记，ABI相关的肺损伤具有其独特机制，涉及脑和肺之间复杂的相互作用。由于多数医生专注于颅内损伤和脑功能障碍，在这种脑外病理生理学的情况下，特别是肺部往往被忽视。本综述旨在通过描述单纯ABI患者肺损伤并发症的病理生理学来填补这一空白，并探讨MV对肺正常的神经重症监护患者的可能影响。ABI，如创伤性脑损伤（TBI）、脑内出血、蛛网膜下腔出血（SAH）和急性缺血性中风，是一个严重的公共卫生问题；发病率和死亡率都很高，幸存者通常存在严重的神经功能障碍。已经证明BI不仅局限于中枢神经系统，还可能迁延到远端器官和系统，并最终导致颅外并发症，包括呼吸、心脏、肾脏、淋巴和肝脏的损伤（图1）。脑-肺交互的病理生理学复杂，涉及NPO、免疫反应、炎症、神经退行性变、神经递质和自主神经系统功能障碍。图1.单独急性脑损伤患者的主要颅外并发症。ALI，急性肺损伤；ARDS，急性呼吸窘迫综合征。在所有潜在的靶器官和系统中，肺似乎是BI后最易受损部位。胸部并发症在ABI患者非常普遍。BI引起呼吸系统的力学变化，如弹性和气道阻力增加，并导致全身和肺部炎症，以及肺静水压和内皮通透性增加。另一方面，BI患者全身和肺部炎症形成了一个全身炎症环境，使肺部更容易受到神经重症继发性增强炎症的影响，如MV。事实上，BI患者的MV存在许多独特挑战。呼吸机设置应针对潜在的脑血管不良反应、通气与颅内循环的相互作用、大脑自动调节储备和脑顺应性，以避免颅高压和脑血流量（CBF）的降低。遗憾的是，是否合并呼吸损伤的BI患者的最佳通气策略尚不清楚。虽然保护性通气不能轻易用于BI患者，但目前的认知表明，它可以增强神经生理保护，并似乎更适合于BI危重患者。本综述目的有两个：其一，描述单独ABI患者肺损伤并发症的病理生理学；第二，讨论MV对正常肺的神经重症监护患者的可能影响。BI后患者最常见的肺部并发症和急性呼吸衰竭的主要原因包括与吸入性肺炎或呼吸机相关性肺炎（VAP）、NPO和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ABI患者VAP的发生率在21%～60%之间，合并发生率为36%。尽管VAP是一般ICU患者常见并发症，但严重BI患者本身具有较高的VAP风险。ABI患者VAP发生率增加的确切机制尚不清楚。意识水平的改变和误吸或微量吸入是公认的危险因素。此外，入院时更重的BI（GCS<9）与更高的VAP发生率相关，这可能是由于需要延长MV和镇静所致。另外，与BI相关的吞咽困难与较高的肺炎发病率有关。此外，重度BI患者的全身炎症反应可能使他们易患医院获得性肺炎（HAP）。事实上，已经发现ABI诱导的免疫抑制和脑-肺相互作用可能导致全身炎症和肺损伤以及感染。它们同样降低肺泡巨噬细胞的吞噬能力。此外，对BI患者和ABI动物模型的研究表明，颅内产生大量促炎细胞因子。由于血脑屏障(BBB)受损，这些细胞因子向体循环的释放增强，从而激活炎症级联反应，随后发生免疫抑制和感染。此外，ABI的特定亚组，如TBI患者，会出现急性继发性肾上腺皮质功能不全，导致更多地暴露于全身炎症和免疫抑制，从而增加医院感染的发生率，尤其是VAP。VAP的其他危险因素包括年龄偏小、酗酒和滥用药物、输注巴比妥类药物、吸烟、气管切开、入院时输血、低温治疗和插管前胃部吸引。此外，已发现胸部外伤、MV期间忽略抬头姿势以及较少使用预防性抗生素等因素会增加VAP的风险。慢性肺部疾病、出血转化和卒中严重程度是VAP的其他危险因素。NPO被定义为在中枢神经系统的各种病变（如中风、SAH、硬膜下出血、癫痫持续状态、中枢神经系统感染和TBI）后，富含蛋白质的液体渗入肺间质和肺泡腔。NPO的诊断基于呼吸窘迫、低氧血症、双肺弥漫浸润性，以及在其他非左心衰的ARDS。尽管进行了广泛研究，但NPO的病理生理仍存在争议，并已提出了几种理论。然而，最流行的理论表明，ICP的突然增加会导致交感神经过度刺激和儿茶酚胺大量释放到体循环，随后导致全身血管收缩。全身血管收缩和血管阻力升高将血液从全身循环转移到肺循环。随后肺毛细血管中静水压的增加导致渗出性肺水肿的发展和肺泡毛细血管屏障损伤。毛细血管内皮结构损伤导致富含蛋白质的液体渗漏到间质和肺泡中。研究表明，大多数患者（即71%）的症状是急性发作（<4小时，急性神经损伤后30-60分钟），但NPO也可以延迟（急性神经损伤后12-72小时）。发生NPO的危险因素包括高龄、更严重的BI、治疗延迟和椎动脉手术。尽管最近在理解NPO的病理生理学方面取得了进展，但治疗选择有限，主要是支持性的。预后通常很差，死亡率在60%～100%之间。ARDS是一种危及生命的急性呼吸衰竭，其特征是在初始损伤后出现顽固性低氧血症和肺僵硬。根据2012年柏林定义，ARDS被定义为在已知临床损伤或呼吸症状恶化的一周内出现的急性发作的严重低氧血症，不能完全用肺水肿解释，胸部X线或CT扫描显示双肺浸润。BI患者中急性肺损伤（ALI）/ARDS很常见，据报道发生率在5%～30%之间，具体取决于BI的类型和各种研究采用的纳入标准。一项前瞻性研究纳入了192名患有一系列神经系统疾病的患者，报告ALI/ARDS的发生率为35%。对于GCS<9的患者，报告发生率在20%～30%之间。据报道，15%～40%的SAH患者出现ALI和ARDS，而单独TBI的等效发生率约为20%～25%。ABI相关ARDS的病理生理过程复杂，在病理生理学部分进行了详细讨论。然而，实验和临床研究表明，神经源性ARDS和非神经源性ARDS之间的炎症通路存在差异。如前所述，ABI诱导全身炎症反应，伴有中性粒细胞的肺部浸润、细胞因子释放和免疫抑制，从而增加感染风险，尤其是肺炎风险。此外，交感神经过度刺激会诱导儿茶酚胺大量释放到体循环中，从而导致NPO，从而区别于ARDS。此外，实验证据表明，颅高压会增加通气不良的肺区域血管外肺水，并可能直接加剧肺部炎症。所有这些机制都有助于先前肺部健康的ABI患者ALI/ARDS的发展，并且在应用神经重症监护干预措施（如MV）时应予以考虑，因为MV可能诱发炎症反应。ABI患者发生ALI使死亡率增加三倍并加重神经功能障碍。在ABI患者中，神经系统事件的严重程度可能以初始GCS和初始脑CT异常为特征，并且已被确定为发生ALI/ARDS的危险因素。此外，使用血管活性药物、药物滥用史和高血压已被描述为发生急性呼吸衰竭的额外风险因素。最后，ALI发展的预测因素包括高龄、心脏骤停、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心血管、肾脏或血液系统功能障碍、败血症、休克、输血和肺炎。据报道，BI患者的ALI有两个高峰，一个早期高峰在MV开始后第2～3天，以及第二个高峰在第7～8天。在一些临床和实验研究中发现，BI后不久肺部并发症发展，并得到广泛认可。尽管大多数临床和实验数据支持脑和肺之间存在强的相互作用，但BI患者肺损伤的病理生理仍在讨论中。已经描述了各种机制，包括神经性炎症、神经递质介导的损伤、NPO和治疗管理的副作用。图2.单独急性脑损伤患者肺损伤的病理生理。ALI，急性肺损伤；ARDS，急性呼吸窘迫综合征ABI是一个随时间发展的急性生物力学过程。在初始阶段，由于ICP增加导致交感神经活性增加，大量儿茶酚胺释放，并可能发展为NPO。这种儿茶酚胺风暴会导致血液从全身快速大量转移到肺循环，由于静水压力而导致肺泡和间质液体外渗。“爆炸伤”理论是解释NPO病理生理几种理论中被最广泛接受的理论。“爆炸伤”理论表明，由于ABI后儿茶酚胺风暴，血管内压力暂时升高。这种血管内压力的增加会损害肺泡毛细血管膜，从而导致NPO。该假设与低的肺/蛋白比率一致。然而，一项关于颅高压实验研究发现，血管外肺蛋白积聚，表明通透性高。一项实验研究进一步证实了交感神经放电在NPO发病机制中的关键作用，该研究发现血液动力学变化是导致这些现象的原因。此外，通过用α-肾上腺素能拮抗剂预处理消除脑损伤大鼠的高血压反应，保持了毛细血管-肺泡膜的完整性。此外，目前的认知表明，在严重TBI患者中早期使用β受体阻滞剂可降低院内死亡率并改善损伤后长达6个月的功能结果。尽管静水力和通透性受损在NPO的发病机制中起作用，但不能解释支气管肺泡灌洗液中红细胞的外渗。有人提出毛细血管高压似乎与NPO的复杂病理生理有关。相比之下，一些病例报告报道了NPO发生在没有血流动力学不稳定的BI患者中，这表明触发因素可能是BI后不久受儿茶酚胺风暴调节的单独的肺血管收缩。使用α-肾上腺素能受体拮抗剂的几项实验研究进一步支持了这一点，因为这些研究表明，肺血管α-肾上腺素能受体的失活可能会阻止NPO的进展。此外，Peterson等人对麻醉绵羊进行了一项研究，这些绵羊在用α-肾上腺素能拮抗剂治疗后ICP逐渐增加。作者报告说，NPO得到了预防，对全身血流动力学没有严重影响，这与独立的肺肾上腺素能激活一致。除了“爆炸理论”和“肺小静脉肾上腺素能超敏反应”理论外，全身炎症反应似乎在ALI患者肺损伤的发病机制中起着不可或缺的作用。BI患者和ABI动物模型的临床和实验研究表明，存在大量细胞生化级联反应，并在颅内产生促炎细胞因子。由于BBB受损，这些细胞因子向体循环的释放增强，导致炎症级联反应的激活。小胶质细胞和星形胶质细胞可能参与了颅内促炎细胞因子的产生。小胶质细胞是大脑中的常驻巨噬细胞，在BI后不久在形态和功能上被激活并产生多种促炎分子，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。此外，小胶质细胞激活在BBB的改变中起着至关重要的作用，它通过允许介质释放到体循环，并允许循环中白细胞浸润到大脑中。因此，这些现象可以解释独立BI患者的颅外器官功能障碍。该建议与Fisher等人(1999)的研究一致，他报告了严重BI患者支气管肺泡灌洗液中细胞因子浓度升高。为了支持这些发现，后来发表的一项研究报告称，从脑死亡患者身上提取的高浓度IL-8供体肺与移植物功能障碍、早期受体死亡率和肺移植后预后不良有关。这些发现得到了几项实验研究的进一步支持。Kalsotra等人报道，在动物模型中，BI后24小时，炎症细胞显著迁移到气道和肺泡腔。这伴随着肺白三烯B4产生的显着增加。在一项实验研究中，Campbell等人表明颅内注射IL-1β会增加肝脏趋化因子的产生，随后脑、肝脏和血液中的中性粒细胞水平升高。在实验诱发脑出血的动物中进行的另一项研究支持了以下假设：ABI与显著的神经炎症相关，脑和肺中细胞内粘附分子(ICAM)-1和组织因子的显著表达。吴等人注意到这些介质的肺部表达与肺的形态学改变有关。以类似的方式，在SAH的实验模型中，肺表现出ICAM-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1和E-选择素的显著表达。因此，卒中患者和动物模型的多项临床和实验研究支持卒中诱导免疫抑制的假设。卒中时免疫系统的激活也有两个高峰。第一个高峰在早期瞬时激活，第二个高峰是随后来自全身免疫抑制；这些免疫反应包括外周血淋巴细胞迅速减少和单核细胞功能失活。也有报道称，与ABI相关的儿茶酚胺风暴可能与淋巴细胞的减少有关。这一发病机制也得到了卒中后小鼠实验研究的支持，该研究发现β-拮抗剂降低了细菌并发症的发生率，这可能证明儿茶酚胺在免疫抑制的发病机制中起着不可或缺的作用。同一研究发现，干扰素(IFN)-γ的产生受到损害，自然杀伤细胞和T细胞反应降低——导致抗菌防御失败和细菌感染。综上所述，炎症介质对BI患者的全身作用创造了一个全身炎症环境，“第一次打击”使颅外器官易受二次影响，如MV、手术和感染，即“第二次打击”。MV是治疗管理中的救生工具，常用于BI患者。尽管可以挽救生命，但MV可加重肺部和全身炎症，从而导致ALI。此外，已有研究证实，传统高潮气量机械通气是重型BI患者发生急性肺损伤的独立危险因素。因此，MV在BI患者急性呼吸衰竭的发生中起关键作用。其机制包括过度牵拉、肺泡反复塌陷和每次呼吸时的再扩张。此外，呼吸机相关的肺损伤可由肺内的机械刺激转化为生物刺激而触发。其结果是一种有害的炎症级联反应，它与局部组织损伤有关，并可能扩散到肺外器官和系统，这一过程通常与多器官衰竭有关。另一方面，如前所述，呼吸功能不全是危重BI患者常见并发症。尽管缺乏关于合并呼吸衰竭的ABI患者管理依据，但显然通气策略应该对肺和大脑具有双重保护作用。缺氧在神经重症患者中很常见，并已证实在BI后的最初几小时内，动脉血氧分压低于58mmHg或氧饱和度低于90%具有两倍的死亡风险。此外，这种程度的低氧血症会导致脑供氧减少，最终可因低氧血症使血管舒张导致颅高压。最近欧洲重症监护医学协会关于ABI患者MV指南提出氧分压的最佳范围应在80～120mmHg之间。虽然有确凿证据提示保护性MV——小潮气量和呼气末正压（PEEP）可以降低ARDS患者死亡率,目前还不清楚该通气策略能否应用于所有危重患者，但应该警惕保护性通气策略也可能导致自身肺损伤和高碳酸血症。特别是BI患者，适度增加CO2分压与脑血管舒张有关，导致颅内高压和脑血容量增加。另一方面，根据低碳酸血症可降低ICP的理论基础上，传统采用高潮气量通气维持正常的ICP。然而，过度通气和由此产生的低碳酸血症对BI患者是有害的，特别是在损伤开始后的最初24小时内，此时脑内平衡严重受损。如前所述，高VT的MV可引起进一步的脑、肺损伤（二次打击）以及颅外器官衰竭。不幸的是，由于ALI的不同病理生理机制和安全性问题，最重要的肺保护性通气试验排除了ABI患者。然而,有研究表明,较低的低潮气量通气达到更好的神经生理学保护,而对伴有神经功能障碍的ABI患者效果较差，尽管仍然存在讨论保护通气策略是否应该外推到院前和早期复苏阶段(12～24小时)。尽管缺乏强有力的证据，欧洲ICM协会最近达成共识并建议维持最佳CO2分压范围在35～45mmHg之间。保护机械通气的潮气量为6～8ml/kg，这有助于避免ALI。PEEP是保护性通气策略的一部分，以改善氧合和肺顺应性。PEEP不仅能预防肺泡塌陷，还能恢复塌陷的肺泡。这样可以改善大脑微循环，最终减少肺不张。然而，在BI患者中，PEEP也可改变脑血流量，减少脑静脉回流，增加颅内压。PEEP提高ICP的机制复杂，涉及多种因素包括：颅腔和胸腔顺应性、全身血流动力学参数、低血容量脑自我调节。观察性研究表明，BI患者高PEEP可导致脑灌注压(CPP)和CBF降低，这是由于体循环血流动力学影响，特别是平均动脉压(MAP)影响[101,102]。然而，有人认为，当PEEP引起肺泡膨胀时，PEEP的应用只与ICP增加有关。相反，当PEEP使肺泡复张时，无论CO2分压降低或无变化，对脑灌注及颅内压无影响。另一方面，即使PEEP保持稳定，也可能引起胸内压升高，从而降低MAP、静脉回流和ICP。特别是使用高渗溶液维持容量平衡，可能会将PEEP对CPP和MAP的影响降到最低。针对神经损伤的危重症患者，考虑肺和脑复杂的病理生理学的相互作用，建议进行包括有创ICP监测、颈静脉氧饱和度、脑组织局部氧分压等先进的监测手段，优化通气策略和充分氧供。尽管引起多种BI的原因似乎有共同的病理机制，但应考虑每个特定亚人群的特点给予具体建议，以最大限度地减少肺并发症和脑功能障碍的风险。目前的认知是，没有肺损伤的神经危重患者可能受益于肺保护性通气策略，即较低的VT和中等水平的PEEP。然而，为了确保脑和全身的血流动力学，加强多模式监测具有重要意义。重症BI患者常ICU期间进行神经监测和MV。通常给予患者镇痛和镇静，镇静镇痛在ABI之后有特定的作用包括:控制焦虑和运动不安、疼痛和躁动、避免自主功能障碍、控制ICP、降低脑代谢，优化机械通气。在一般成人和儿科ICU患者中，对于MV患者，建议轻镇静而不是深镇静，以缩短机械通气时间和住院时间。由于BI患者经常被排除在这些研究之外，因此对神经危重症患者的证据很少。另一方面，短暂停止镇静行每日唤醒试验可能有利于危重BI患者。通过临床神经监测，检测早期神经体征的警告信号和神经解剖学定位，帮助指导恰当治疗。日常神经系统评估可能能够减少MV的持续时间和气管切开的需要。然而，停用镇静可能导致交感自主神经系统的显著激活，并导致脑血流动力学恶化，因此必须权衡日常神经系统评估的获益和相关风险。与非神经危重症患者相比，BI患者通常没有呼吸机支持的初始呼吸指标。此外，BI患者虽然通常能够自主呼吸，但是存在MV时间延长和延迟拔管。然而，尽管人们对部分支持呼吸模式的使用越来越感兴趣，但自主呼吸通气在ABI患者中的作用尚不明确。自主呼吸已被证实是有益的，可以改善气体交换和氧合、血流动力学和肺外其它器官功能。此外，自主呼吸与降低镇静有关，因此有助于日常神经功能评估。此外，自主呼吸可以通过膈肌收缩、改善通气灌注匹配、肺复张和减少死腔来预防膈肌功能障碍。因此，在患者可接受情况下，许多神经危重症医生允许轻度镇静。另一方面，越来越多的证据表明SB可导致甚至加重ALI。SB有助于跨血管肺动脉压，从而导致VT成比例增加。此外，自主呼吸还可增加跨肺动脉压，从而导致肺水肿和VILI。此外，SB-MV期间的“摆动呼吸”现象可能因为肺过度膨胀从而导致ALI。最后，患者与呼吸机之间的不同步会加重ALI，并与MV延长和死亡率增加相关。“双重触发”是患者吸气努力和呼吸机之间不同步的最常见形式之一，可能导致大的VT，造成伤害。综上所述，虽然目前尚无针对ABI患者的临床研究，但一些实验数据、初步研究结果以及ALI/ARDS患者的观察结果均提示，在不造成伤害的情况下使用SB-VT模式。如同VT作为肺膨胀和吸气用力的标志的局限性，目前迫切需要找到新的方法来评估SB通气的安全性。精准评估呼吸驱动和吸气力对于评估BI患者MV期间SB的利弊关系及平衡至关重要。在过去的十年里，实验室及临床数据已经证实ABI可导致颅外器官和系统严重功能障碍。我们目的是关注BI之后不久发生的ALI。正如我们所展示的，严重的BI诱发自主神经功能障碍和严重的全身炎症反应，因此患者的肺部容易受到继发性炎症刺激。MV策略可以帮助改善炎症事件，从而减轻对大脑和肺的进一步损害。单独BI患者脑与肺之间复杂的病理生理相互作用有待进一步研究。
