专家论坛｜华静：肝肾综合征的治疗——缩血管还是扩血管治疗？
肝肾综合征（HRS）是发生在严重肝病如失代偿期肝硬化、急慢性肝衰竭患者中以肾损伤为主要表现的一种严重并发症，临床上以血肌酐和尿素氮进行性升高、肾小球滤过率（GFR）降低、无尿或少尿为主要表现［1］。近年来，国际腹水俱乐部［2］纳入了急性肾损伤（AKI）的概念，认为Ⅰ型HRS是发生在严重肝病患者基础上的AKI，将其定义为AKI-HRS。每年有30%～40%的失代偿期肝硬化患者发生HRS，病死率高达50%～95%［3］。HRS的发病机制复杂，主要是基于严重肝功能障碍和门静脉高压基础上的内脏血管显著扩张和系统性循环功能障碍，继而肾脏血流减少和肾脏血管强烈收缩使得GFR下降、肾功能严重受损。
目前，临床上治疗HRS主要以消除诱因、改善循环功能障碍和增加肾血流量等综合疗法为主，部分患者需考虑行肾脏替代治疗，终末期肝病患者建议尽早行肝移植术。近年来，血管收缩药物特利加压素联合白蛋白输注成为HRS的一线治疗方法，其他缩血管药物在临床应用中也获得部分效果。同时，HRS时肾血管的强烈收缩使得一些具有扩张肾脏血管、增加肾脏血流的药物发挥潜在的治疗作用。如何在临床实践中针对性、个体化采用血管活性药物，发挥不同效应的血管活性药物在HRS治疗中的作用成为本领域研究热点。本文就HRS治疗中选择缩血管治疗亦或扩血管治疗的最新研究进展进行阐述。
1HRS的发病机制和治疗策略
HRS主要发生于严重肝病患者中，其发病机制主要是由于严重的肝功能障碍和门静脉高压导致全身血流动力学改变和血管活性物质失衡，进而影响到肾功能［4］。肝硬化失代偿期患者门静脉压力增加，血管舒张因子前列环素、一氧化氮和胰高血糖素等水平升高但在肝脏的灭活减少，同时内脏循环对血管收缩因子的反应性降低，使得内脏血管显著扩张，有效循环血流量下降和体循环障碍，继而反射性刺激压力感受器，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），引起肾血管收缩和肾血流量减少，导致GFR下降和肾损伤［5］。因此，基于HRS的病理生理特征，选择缩血管性药物收缩显著扩张的内脏血管床、升高平均动脉压和/或扩血管药物选择性扩张肾动脉增加肾脏血流和GFR是HRS治疗的主要靶点。
近年来，随着对HRS发病机制的深入和完善，研究发现除了血流动力学异常，细菌感染、氧化应激反应及微循环障碍以及肾小管损伤等因素也参与了HRS的发生发展。肠道细菌和内毒素易位导致病原相关分子模式和损伤相关分子模式释放增加，激活肝脏免疫细胞、单核巨噬细胞释放炎症介质（如IL-6、TNFα等），使得外周血管阻力进一步下降，并引起肾脏微循环障碍和肾血管收缩，肾内RAS系统激活，GFR下降［6］。最新研究［7］发现,胆汁淤积引起的炎症反应或胆汁酸盐造成的肾小管毒性作用可直接参与HRS的发生发展。因此，充分认识和早期识别重症肝病患者潜在的感染，在加强抗感染基础上选择性应用肾脏血管扩张药物，减轻肾脏严重的缺血状况，对逆转HRS具有一定的理论基础。
2血管活性药物在HRS治疗中的应用
基于HRS的发病机制和病理生理特征，应用血管活性药物是HRS治疗的关键，通过收缩显著扩张的内脏血管床，增加肾脏血供和/或扩张肾入球动脉，达到既收缩外周血管又扩张肾血管目的，从而增加肾血流灌注和GFR，改善肾功能。
2.1 血管收缩药物
血管收缩药物主要通过收缩HRS患者已显著扩张的内脏血管床，改善肝硬化时的高动力循环状态，增加外周动脉压，从而增加肾血流量和GFR，改善肾功能［8］。血管收缩药物治疗可使34%～60%的HRS患者肾功能逆转，显著提高生存率，降低肝移植术后早期的病死率。目前临床常用的血管收缩药物包括：血管加压素及其类似物（特利加压素）、α-肾上腺素能受体激动剂（米多君和去甲肾上腺素）以及生长抑素类似物（奥曲肽）等。
2.1.1 特利加压素
特利加压素是一种人工合成的由12个氨基酸组成的赖氨酸加压素类似物，作用于血管平滑肌上的血管加压素-1（V1）受体，是目前临床研究最多的一类血管收缩剂，其对内脏血管上V1受体的亲和力远大于对肾脏血管上V2受体的亲和力，因此特利加压素对外周血管的收缩作用明显强于对肾脏血管的收缩，具有降低肾素、收缩血管及增加肾血流量等作用［9］。
已有较多的临床随机对照试验（RCT）研究显示特利加压素对HRS的逆转、肾功能恢复和血肌酐下降具有明显治疗优势。Sanyal等［10］开展的一项欧洲和北美的多中心临床研究比较了特利加压素和白蛋白对Ⅰ型HRS患者的疗效，治疗2周后特利加压素联合白蛋白治疗组患者较单纯白蛋白治疗组患者的HRS逆转率更高 (33.9％ vs 12.5％, P=0.008)，血清肌酐水平下降更明显，肾功能改善更显著。Gluud等［11］在一项包含6个RCT研究的系统性分析中发现，单独使用特利加压素或与白蛋白联合使用较单独白蛋白治疗逆转HRS效果更为显著（RR=3.76，95%CI：2.21~6.39），亚组分析发现特利加压素降低Ⅰ型HRS患者的病死率明显高于对照组（RR=0.71，95%CI：0.51~0.98）。Gifford等［12］的Meta分析也发现特利加压素联合白蛋白治疗较单独白蛋白或安慰剂组能明显逆转HRS（RR=2.54，95%CI：1.51~4.26），并降低患者病死率，尽管存在缺血性等副作用。随着临床上其他血管收缩药物治疗HRS的应用，部分RCT研究比较了特利加压素与其他血管收缩药物对HRS的临床疗效和安全性。Israelsen等［13］的一项包括10个RCT研究、474例HRS患者的系统性分析对比了特利加压素联合白蛋白与其他血管活性药物对HRS患者的疗效和生存率的影响，发现特利加压素联合白蛋白治疗对HRS患者的生存率与其他血管收缩药物治疗无显著差异(RR=0.96, 95%CI: 0.88~1.06)，在亚组分析中发现特利加压素联合白蛋白对HRS的逆转效果要优于奥曲肽或奥曲肽联合米多君，但其与去甲肾上腺素对HRS的逆转率无显著差异。
目前关于特利加压素的临床研究大都是在Ⅰ型HRS患者中进行。最近一项纳入106例Ⅱ型HRS患者的研究［14］表明，特利加压素联合白蛋白治疗Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者的逆转率分别为48%和46%，复发率分别为8%和50%，Ⅱ型HRS患者的存活率和无肝移植存活率均与Ⅰ型HRS患者相似。研究结果提示，特利加压素联合白蛋白治疗对Ⅱ型HRS需要等待肝移植的患者可能发挥潜在的益处，能为患者争取更多的时间等待肝移植。
鉴于特利加压素对HRS具有较好的临床疗效，目前国内外多项指南均推荐特利加压素联合白蛋白作为Ⅰ型HRS的一线治疗药物。然而由于特利加压素价格较贵、部分地区无法获得以及特利加压素治疗中潜在的缺血性等副作用，寻找合适的HRS的替代治疗或二线治疗方案是临床需要解决的问题。
2.1.2 去甲肾上腺素
去甲肾上腺素是一种α-肾上腺素能受体激动剂，具有收缩血管平滑肌、升高血压改善循环功能的作用。已有研究显示去甲肾上腺素能改善HRS患者的肾功能、增加尿量和GFR，降低肾素及醛固酮活性。由于去甲肾上腺素价格低廉，在大多数地区都能获得，它与特利加压素及其他缩血管药物治疗HRS的临床有效性和安全性的比较引起了临床关注和重视。Singh等［15］的一项RCT研究显示去甲肾上腺素联合白蛋白治疗Ⅰ型HRS患者的逆转率与特利加压素联合白蛋白治疗组患者无显著差异（43.4% vs 39.1%），两组患者短期的存活率也无显著差异。国内学者在一项纳入了6个RCT研究、298例患者的系统性分析中［16］比较了去甲肾上腺素和特利加压素联合白蛋白治疗Ⅰ型HRS的疗效及安全性，Meta分析显示两者在HRS逆转率（49.6% vs 48.3%，OR=0.95，95%CI：0.60~1.49 )、降低病死率、改善肾功能、升高平均动脉压等临床疗效以及不良事件发生率方面无显著差异。在Gifford等［12］的系统性评价和Meta分析中也发现，特利加压素和去甲肾上腺素在逆转Ⅰ型HRS方面疗效相当（RR=0.99，95%CI：0.67~1.45），但去甲肾上腺素逆转Ⅰ型HRS的作用优于米多君联合奥曲肽（RR=1.25，95%CI：0.70~2.24）。这些研究结果为临床上需要使用去甲肾上腺素替代特利加压素治疗HRS提供了参考依据，但由于这些RCT研究的患者例数均较少，且研究主要集中在印度等亚州地区，仍需大样本、高质量、多中心的随机对照研究进一步证实。
2.1.3 米多君和奥曲肽
米多君为α1肾上腺素受体激动剂，可通过兴奋动脉和静脉的肾上腺素受体使内脏血管收缩，从而改善循环功能。奥曲肽为人工合成的一种生长抑素类似物，具有天然生长抑素的药理活性，可选择性作用于内脏血管平滑肌，抑制胰高血糖素等全身性血管舒张剂的释放，有效减少内脏充血和门静脉压力［17］。近年来，米多君联合奥曲肽方案治疗HRS也备受关注，两者联合使用能明显改善HRS患者的肾功能和短期生存率。Cavallin等［18］对比了特利加压素联合白蛋白与米多君联合奥曲肽及白蛋白方案（三联疗法）对HRS患者的临床疗效，结果显示特利加压素联合白蛋白对患者肾功能的改善作用显著优于采用三联疗法的患者。Wang等［19］的一项包括1419例患者的Meta分析评估了几种治疗HRS常用血管活性药物的临床疗效，结果显示奥曲肽联合米多君和白蛋白在提高HRS患者体内血钠浓度方面优于特利加压素联合白蛋白，但在HRS逆转和降低血肌酐水平方面疗效不如特利加压素或去甲肾上腺素联合白蛋白。2018年欧洲肝病学会指南［20］推荐仅在特利加压素或去甲肾上腺素不可用时，才使用米多君加奥曲肽治疗HRS，其疗效低于特利加压素。
2.2 血管扩张药物及其他药物
根据HRS发病机制，在基于严重肝功能障碍和门静脉高压基础上的显著外周血管扩张和肾脏血管收缩是HRS的主要病理特征。值得注意的是,约50%的HRS患者应用血管收缩剂治疗后无应答，因此，除了应用血管收缩药物收缩明显扩张的内脏血管外，增加肾血流量改善肾脏循环也是治疗HRS的潜在靶点。
2.2.1 多巴胺
多巴胺是一种选择性肾血管扩张药物，具有α受体和β受体双重激动作用，效应与剂量相关，小剂量(每分钟1~3 μg/kg)多巴胺静脉滴注，可直接兴奋肾小球多巴胺受体，引起肾动脉扩张、肾血流量增加和尿量增多。一些小样本的研究尝试以多巴胺联合利尿剂或奥曲肽等作为潜在的替代方法治疗HRS。一项纳入40例Ⅰ和Ⅱ型HRS患者的前瞻性随机对照研究［21］发现，小剂量多巴胺联合呋塞米和白蛋白的短期治疗在提高患者24 h尿量、增加尿钠以及降低血浆肾素活性方面与特利加压素联合白蛋白的疗效相当，两组患者的短期生存率亦无显著差异。尽管该项研究的病例数较少且治疗时间较短，但研究发现的血浆肾素活性明显下降具有显著的临床意义，提示患者治疗后全身性和肾脏循环阻力改变。一项比较多种血管活性药物治疗HRS的Meta分析［19］发现,多巴胺联合呋塞米及白蛋白在降低血清肌酐方面位列第一，可能与低剂量多巴胺激动β2肾上腺素能受体,从而增加GFR、改善内脏血流分布有关。因此，小剂量多巴胺联合呋塞米和白蛋白的三联方法为HRS的治疗提供了更多的临床选择，也需要更大样本的临床研究进一步证实疗效。
2.2.2 其他药物
托伐普坦是一种高选择性血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻止加压素和V2受体结合，使肾脏对水的重吸收减少，缓解体内水潴留，升高血钠浓度［22］。目前，托伐普坦已被广泛用于肝硬化伴腹水患者的治疗。一项针对Ⅱ型HRS的研究［23］显示，托伐普坦联合白蛋白治疗肝硬化患者合并Ⅱ型HRS的效果显著, 可有效增加尿量、降低血尿素氮和肌酐水平，改善肾功能。长期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的预后，延迟终末期肾病的发生，纠正低钠血症［24］。但托伐普坦治疗能否提高肝硬化合并HRS患者的远期生存率和逆转HRS仍需要更多研究证实支持。
Serelaxin是一种人类肽激素松弛素-2的重组体，能够降低肾血管阻力、增加肾脏血流。在Ⅱ期临床研究中发现Serelaxin可选择性舒张肾脏血管，改善肝硬化患者的肾功能障碍，具有潜在的治疗HRS的作用［25］。
己酮可可碱具有减少促炎细胞因子的作用，在一项针对重症酒精性肝炎患者的随机对照研究［26］中发现其具有保护肾功能、降低病死率和预防HRS的疗效，但其有效性仍需要进一步临床验证。
3总结与展望
HRS是肝硬化和肝衰竭患者的严重并发症，临床进展快、预后差，应用血管活性药物是HRS治疗的关键。基于HRS的发病机制和主要病理生理特征，选择缩血管性药物如特利加压素收缩显著扩张的内脏血管床和升高平均动脉压，并联合白蛋白应用是目前HRS的一线治疗方法，部分扩血管药物如小剂量多巴胺通过选择性扩张肾动脉增加肾脏血流和提高GFR成为HRS治疗的潜在选择。临床实践中针对HRS治疗时以消除诱因、改善循环功能障碍和增加肾血流量为主，药物选择以收缩内脏血管床为主、局部扩张肾脏血管为辅的原则，并且针对性、个体化选择血管活性药物联合白蛋白或不同血管活性药物联合应用靶向HRS发病机制中的不同环节，从而提高HRS的逆转率、改善重症肝病患者的预后。
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本文编辑：王莹
公众号编辑：邢翔宇