柳叶刀：这款上市近30年的廉价药或可降低重症率

《柳叶刀 · 全球健康》（IF: 26.763）表明，抗抑郁药氟伏沙明可降低高危新冠患者重症化的可能，此前没有相关的大型临床随机对照研究被学术发表。

换句话说，这一款早在上世纪就被临床应用的抗抑郁药，很有可能成为新冠特异性免疫球蛋白的平价替代品。这对于疫苗尚未能普及、经济欠发达的地区而言，无疑是一个好消息。

异军突起的氟伏沙明，是怎么被找到的？

1983年，氟伏沙明由 Kali-Duphar 开发，并在瑞士以 Floxyfral 的名称推出。11年后在美国被FDA获批上市。

作为一种SSRI抗抑郁药，它可以说是元老级别，被应用于各个国家的重度抑郁患者，同时也是第一个用于强迫症的 SSRI药物。到了2005年，这款药物的功绩再添一笔——日本第一种被批准用于社交焦虑症的药物。

至此，这款商品名为“兰释”的抗抑郁药，在精神科领域无人不晓。

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马来酸氟伏沙明是唯一具有单环结构的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)，对血清素转运蛋白的亲和力是去甲肾上腺素转运蛋白的100 倍。通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的有效浓度而发挥抗抑郁作用。

疫情早期，大家对新冠病毒知之甚少，这是死马当活马医，随手就把自己的抗抑郁药拿来给病人用了吗？

显然是不可能的。

新冠没有特效药，能做的事情只有对症治疗， 根据NIH的COVID-19治疗指南，新冠病毒的诊疗方法大致可以分为抗病毒治疗、抗新冠病毒抗体、细胞疗法、免疫调节疗法、抗血栓治疗，以及支持治疗。

其中，免疫调节剂正是用来对付新冠病毒感染过度的炎症反应，最早被应用于重症患者的免疫调节药剂有万能的地塞米松。

然而，拿“地米”来对付轻症或者早期确诊患者稍嫌 “杀鸡焉用宰牛刀”，副作用不小。

研发新药也不是一蹴而就的事情，医生便把目光投向其他同样可以调节免疫应答、减少炎症的老药，例如耳熟能详的秋水仙碱、布地奈德，以及这一款抗抑郁药氟伏沙明。

当然，我们可以合理怀疑日常高压的医护群体本来就对抗抑郁药的药理机制较为熟悉，这一心酸的事实叠加恰如其分的巧合造就了氟伏沙明的异军突起。

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又是如何一步步地得到印证？

早在新冠疫情蔓延之初，《柳叶刀》便发现了由新型冠状病毒感染引起的肺炎，容易因过度的炎症反应导致肺损伤，进而病情恶化，甚至死亡。为了阻止新冠病毒对肺部的侵害，调节免疫应答是关键的一步。

而免疫调节的一个潜在机制是 σ-1 受体 (S1R) 激动。氟伏沙明对S1R具有高度亲和性早在日本的基础研究（2014）中得到证实，这项极具先见性的研究也成为了氟伏沙明投入新冠病毒动物实验研究的理论依据。

2020年11月12日，JAMA发表了一篇振奋人心的氟伏沙明临床试验研究。在这项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，152名新冠病毒阳性的门诊患者在15天内接受氟伏沙明治疗，无一患者转为重症；而在安慰组， 6名（8.3%）患者病情恶化。

研究人员最后提到这是一项小型的、单一区域进行、随访不足、机制尚不明朗的研究，还需要在拥有更多异质人群的大型试验中重复尝试。这些遗憾在近日被发表的TOGETHER试验中得到了更进一步的弥补。

在TOGETHER试验中，研究团队收集了巴西11个城市的患者数据，筛选了9803名潜在参与以纳入试验。2021年8月5日，1497名高风险患者被分配到氟伏沙明组（100mg bid，连续10天）或安慰剂组，1826名被随机分配到其他治疗组。除此之外，研究人员还收集28天随访等细致的数据。这是首次关于氟伏沙明应用新冠患者的大型临床试验。

结果表明，氟伏沙明组有79名（11%）患者发生病情恶化，而安慰剂组有119名（16%），病情恶化的患者大多数需要住院治疗（87%）。

图. TOGETHER试验中住院的疗效概率和贝叶斯相对风险

基于 Bayesian beta-binomial 模型，有证据表明氟伏沙明可有效降低“住院”终点。“住院”的定义是在病情进展情况下留院，或转至三级医院（图A：ITT人群；图B：改良的ITT人群）。与安慰剂组相比，氟伏沙明组终点事件发生率较低（ITT 人群为 99.8%，改良TT 人群为 99.7%）。

在次要结局的分析中，氟伏沙明组和安慰剂组的数据均没有显着差异性：

· 第 7 天的病毒清除率 (p=0.09)

· 因新冠病毒住院 (p=0.10)

· 全因住院 (p=0.09)

· 住院时间方面 (p=0.11)

· 住院天数 (p=0.06)

· 死亡率 (p=0·24)

· 死亡时间 (p=0.49)

· 机械通气天数 (p= 0.90)

· 恢复时间 (p=0.79)

· PROMIS 全球物理量表 (p=0·55)

· 心理量表 (p=0·32)

图. TOGETHER试验中氟伏沙明与安慰剂的亚组分析

由于耐受性的问题，84名患者停止了氟伏沙明治疗，64名患者停止了安慰剂治疗，两组患者在治疗中出现的不良事件数量没有显著差异，但氟伏沙明组的绝对数量低于安慰组，这可能是氟伏沙明的抗炎作用降低了患者的下呼吸道感染率。这一不良反应数据与此前“接受氟伏沙明治疗的确诊患者更少需要住院和/或机械通气”的研究结果相一致。

以上种种数据和证据，都阐明了氟伏沙明的广泛可用。有研究者大胆预测这项研究有可能直接撼动COVID-19诊疗指南的修订。

但是，氟伏沙明对新冠肺炎的潜在机制依旧众说纷纭，初步研究结果认为，主因是氟伏沙明通过激活S1R的抗炎作用。另一种机制可能是氟伏沙明的抗血小板活性，降低形成血栓的风险。还有研究者认为，这可能与氟伏沙明可增加血清褪黑素的水平有关。

可即便如此，氟伏沙明的普适性依旧值得我们期待。

氟伏沙明，普适在哪？

氟伏沙明作为一种廉价的现有药物，可减少高危人群对疾病高级护理的需求，节省医疗资源，降低社会压力。

根据氟伏沙明在某药品售卖平台的售价，按TOGETHER试验上的疗程（100mg bid，连续10天），合计需要服用40片，不算医保报销购买两盒的花费是130元。

最重要的是，我们对它非常熟悉。迄今，氟伏沙明已被临床应用27年，至少被数以亿计的患者服用过，它的临床反应与副作用，要比新研发的疫苗和药品熟悉得多很多。

这种“老药“特有的安全性与安全感，可以助力医生得到更好的推广，也许比普及疫苗接种还要容易。

然而，截至2021年10月19日的，NIH的 COVID-19诊疗指南针对氟伏沙明的指导意见依旧是“尚未有充分的证据证明推荐用于治疗COVID-19” 。

毕竟这些临床研究本身也存在一定的局限性，例如试验过程中的护理操作并未得到规范与统一，采样区域仅在巴西一国之内。推动这款平价药物的临床应用，还需要更多的大型临床随机对照试验的数据。路还很长。

图. 来自www.covid19treatmentguidelines.nih.gov

参考文献

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