高二女生嗜睡被诊断为抑郁症：抑郁症用药治疗知多少
作者：南方医科大学珠江医院 郭中洲
【#高二女生嗜睡被诊断为抑郁症#】10月10日，广州日报微博发文称，广州的高二学生莎莎（化名）最近上课时常常打瞌睡，即使周末休息，莎莎睡到日上三竿还是觉得疲乏。医生通过对莎莎进行详细检查和评估，发现她患了抑郁症。医生介绍，睡眠过多是抑郁症的不典型表现，更多见于年轻人和女性，主要表现包括白天嗜睡，日间休息后感觉不能恢复精力或警觉（夜间正常睡眠）。这一现象与长期、严重和难治性抑郁症有关，也可能提示潜在的双相障碍。因此，早期识别与治疗是改善患者睡眠问题及预后的重要保障。
抑郁症简介
抑郁症是最常见的抑郁障碍，表现为单次发作或反复发作，病程迁延。约四分之三的患者有终生复发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。抑郁障碍以显著而持久的心境低落为主要临床特征，临床表现可从闷闷不乐到悲痛欲绝。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
根据症状的数量、类型以及严重度分为轻度、中度、重度抑郁。不同程度之间的区分有赖于复杂的临床判断，包括日常工作和社交活动的表现。轻度和中度抑郁通常不会出现幻觉和妄想等精神病性症状，但常伴有躯体症状，工作、社交或家务活动有一定程度的困难。重度抑郁常伴有精神病性症状，精神病性症状多与抑郁心境相协调，但也可不协调，此时工作、社交或家务活动几乎不可能。
抗抑郁药
抗抑郁药是一类具有抗抑郁作用的药物。不仅能治疗各类抑郁症，而且对焦虑症、强迫症、慢性疼痛、疑病症及恐惧症等有一定的疗效。抗抑郁药根据化学结构及作用机制的不同可分为选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂、5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性去甲肾上腺素能抑制剂及其他类。
1、治疗目标
抑郁障碍的治疗要达到三个目标：①提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，关键在于尽早消除临床症状：②提高生存质量，恢复社会功能；③预防复发。抑郁为高复发性疾病（>50%），药物虽非病因治疗，却可通过减少发作和降低基因激活的生化改变而减少复发，尤其是对既往有发作史、家族史、女性、产后、慢性躯体疾病、生活负担重、精神压力大、缺乏社会支持和物质依赖的高危人群
2、治疗原则
抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要药物，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率60%-80%。抗抑郁药的治疗原则是：
①全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无并发症，因人而异的个体化合理用药。
②剂量逐步递增，尽可能采用最小有效剂量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性。停药时应逐渐减量，不要骤停，避免出现撒药综合征。
③小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（>4-6周）。
④如仍无效，可考虑换药，换用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药。应注意氟西汀需停药5周才能换用单胺氧化酶抑制药（MAOIs），其他选择性5羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）需2周：MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。
⑤尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。当换药治疗无效时，可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般不主张联用两种以上的抗抑郁药。
⑥治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵医嘱按时按量服药。
⑦治疗期间密切观察病情变化和不良反应，并及时处理。
⑧抗抑郁药治疗过程中应密切关注诱发躁狂或快速循环发作的可能。
⑨在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。
⑩积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
3、治疗策略
抑郁障碍为高复发性疾病，目前倡导全病程治疗策略。抑郁障碍的全程治疗分为：急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗、首次发作的抑郁障碍，50%-85%会有第2次发作，因此常需维持治疗以防止复发。
药理作用与作用机制
1、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）
本类药物主要通过选择性抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，从而增强中枢5-HT能神经功能，发挥抗抑郁作用。本品与胆碱受体、组胺受体、肾上腺素受体几乎无亲和力。代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。
2、5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）
本类药物主要通过抑制5-HT及去甲肾上腺素再摄取，增强中枢5-HT能及NE能神经功能而发挥抗抑郁作用。代表药物有文拉法辛、度洛西汀。
3、去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药
代表药物米氮平，主要通过阻断中枢NE能和5-HT能神经末梢突触前α2受体，增加NE和5-HT的间接释放，增强中枢NE能及5-HT能神经的功能，并阻断5-HT2、5-HT3受体以调节5-HT1功能，从而达到抗抑郁作用。
4、三环类抗抑郁药
该类药主要通过抑制突触前膜对5-HT及去甲肾上腺素的再摄取，使突触间隙的去甲肾上腺素和5-HT浓度升高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。代表药物有阿米替林、丙米嗪、氯米帕明和多塞平。
5、四环类抗抑郁药
四环类抗抑郁药通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢去甲肾上腺素能神经的功能，从而发挥抗抑郁作用。代表药物为马普替林。
6、单胺氧化酶抑制剂
本类药通过抑制A型单胺氧化酶，减少去甲肾上腺素、5-HT及多巴胺的降解，增强去甲肾上腺索、5-HT和多巴胺能神经功能，而发挥抗抑郁作用。代表药物为吗氯贝胺。
7、其他
5-HT受体阻断剂/再摄取抑制剂曲唑酮，能抑制突触前膜对5-HT的再摄取，并拮抗5-HT1受体，也能拮抗中枢a1受体，但不影响中枢多巴胺的再摄取。同时曲唑酮虽不抑制外周去甲肾上腺素的再摄取，但通过拮抗突触前膜α2受体增加去甲肾上腺素的释放，进而发挥抗抑郁作用。
选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀，通过选择性抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢去甲肾上腺素能神经的功能，从而发挥抗抑郁作用。
临床用药评价
1、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SRI）
本类药物除舍曲林口服吸收缓慢外，其他药物口服吸收均较良好。除西酞普兰、艾司西酞普兰外，均存在首关效应，血浆蛋白结合率较高，体内分布广，可进入乳汁，在肝脏代谢成有活性或无活性的代谢产物，经尿液和粪便排出。西酞普兰蛋白结合率低于80%，体内分布广，进入乳汁量极少，肝脏内氧化代谢成具生物活性的代谢产物，主要经肝脏排泄，剩余量经肾脏排泄，部分以原型经尿液排泄。5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效与三环类抗抑郁药几无差异，但安全性和耐受性有了很大的改进。再次强调，氟西汀需停药5周才能换用单胺氧化酶抑制剂，其他5-HT再摄取抑制剂需2周。单胺氧化酶抑制剂在停用2周后才能換用5-HT再摄取抑制剂。选择性5-HT再摄取抑制剂如迅速停药，可出现胃肠道紊乱、头晕、感觉障碍、睡眠障碍、恶心、出汗、激惹、震颤、意识模糊等。其中，出汗是突然停药或大剂量减药的最常见症状。建议在停止治疗前逐渐减量。选择性5-HT再摄取抑制剂与单胺氧化酶抑制剂合用可引起5-HT综合征，表现为不安、肌阵率、腱反射亢进、多汗、震颤、腹泻、高热、抽搐和精神错乱，严重者可致死。
2、5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）
本类药物对难治性抑郁症的疗效明显优于5-羟色胺再摄取抑制剂，甚至对多种不同抗抑郁药治疗失败者有效。文拉法辛口服易吸收，存在首关效应，生物利用度45%，血浆蛋白结合率27%，在肝脏内经肝药酶代谢为活性的代谢产物。代谢产物绝大部分经肾脏排泄，少量经粪便排泄。度洛西汀肠溶剂口服吸收完全，蛋白结合率高，在肝脏中代谢成无活性代谢产物，大部分以代谢产物形式由肾脏排泄，剩余部分经胆汁排泄。
3、去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药
米氮平因为拮抗突出前α2肾上腺素能受体和突触后5-HT2和5-HT3受体的作用，增加了5-HT1受体介导的神经传递，且增加了去甲肾上腺素和5-HT的释放。由于对组胺H1受体亲和力较高，因此还具有特异性的镇静作用，临床广泛用于治疗中性抑郁、广泛焦虑障碍和伴有紧张型头痛的抑郁症。由于米氮平并非CYP450酶系的强效或中效抑制剂，因此相互作用风险小。米氮平口服吸收快而完全，蛋白结合率85%，可透过胎盘屏障和乳汁。在肝脏经去甲基和氧化代谢，生成具有活性的代谢产物，经尿液和粪便排泄。老年人和肾功能不全患者半衰期延长。
4、三环类、四环类和单胺氧化酶抑制剂类
目前由于三环类、四环类和单胺氧化酶抑制剂类的抗抑郁药易出现不良反应，和其他药物相互作用多，临床使用逐渐减少。三环类抗抑郁药口服吸收完全，存在首关效应，血浆蛋白结合率较高，吸收后分布广，可通过血-脑屏障和胎盘屏障，可由乳汁中分泌。在肝脏内代谢，其主要代谢产物也存在生物活性，代谢产物主要由尿液排出。三环类抗抑郁药易出现不良反应，例如对自主神经、中枢神经、心血管系统有不良反应。四环类代表药马普替林，疗效与三环类相当，但不良反应少。马普替林口服吸收缓慢而完全，血浆蛋白结合率较高，体内分布广，可由乳汁中分泌。在肝脏代谢，主要代谢产物为具有活性的去甲马普替林，经尿液排出，部分从粪便排出。单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺口服吸收完全，达峰时间为1-2h，血浆蛋白结合率50%，分布全身，可进入乳汁。主要在肝脏代谢，经肾脏排出。
5、5-HT受体阻断剂/再援取抑制剂
曲唑酮，能抑制突触前膜对5-HT的再摄取，并拮抗5-HT1受体，也能拮抗中枢a1受体，但不影响中枢多巴胺的再摄取。同时曲唑酮虽不抑制外周去甲肾上腺素的再摄取，但通过拮抗突触前膜α2受体增加去甲肾上腺素的释放，进而发挥抗抑郁作用。曲唑酮口服易吸收，食物可影响吸收，蛋白结合率高，可少量进入乳汁。在肝脏代谢成具有生物活性的代谢产物，并全部以代谢产物经尿液和粪便排泄。
6、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂
瑞波西汀通过选择性抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢去甲肾上腺素能神经的功能，从而发挥抗抑郁作用。本品口服吸收良好，绝对生物利用度高，血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，可进入乳汁。在肝脏内经肝药酶代谢后，大部分经肾脏排泄。
个体化治疗
抗抑郁药的应用因人而异，须全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，予以个体化合理用药。使用抗抑郁药时，应从小剂量开始，逐增剂量，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性。当小剂量疗效不佳时，可根据不良反应和患者对药物的耐受情况，逐渐增至足量。
治疗期间应密切观察病情变化和不良反应，倘若患者的经济条件允许，最好使用每日服用1次、不良反应轻微、起效较快的新型抗抑郁药，如5-HT再摄取抑制剂类的氟西汀、帕罗两汀、舍曲林等；5-HT及NE再摄取抑制剂类的文拉法辛，NE能及特异性5-HT能抗抑郁药类的米氮平等。抗抑郁药起效缓慢，大多数药物起效需要一定的时间，并且需要足够长的疗程，一般4-6周方显效，即便是起效较快的抗抑郁药如米氮平和文拉法辛，也需要1周左右的时间，因此要有足够的耐心，切忌频繁换药。只有在足量、足疗程使用某种抗抑郁药仍无效时，方可考虑换用同类另一种或作用机制不同的另一类药。
审稿专家：南部战区总医院 吴新荣
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