【垂体柄增粗】垂体柄增粗相关疾病——北京协和医院诊疗经验
文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2020,36(07) : 563-566
作者：周翔 姚勇 朱惠娟
垂体柄是下丘脑和垂体的重要连接结构，主要由下丘脑视上核和室旁核神经元轴索、垂体上动脉和垂体门静脉等组成。垂体柄是下丘脑分泌的抗利尿激素、催产素以及各种调节垂体前叶激素分泌的促激素释放激素或抑制激素运输的必经之路。多种病因可导致垂体柄增粗(pituitary stalk thickening, PST)并出现相关的功能障碍，如中枢性尿崩症或(和)垂体前叶功能减低，严重者甚至可导致视功能障碍、下丘脑综合征等症状。由于起病隐匿、解剖位置深，PST的病因诊断和治疗成为困扰内分泌科、神经外科医师的临床难题之一。
正常垂体柄从垂体上缘中后1/3交界处插入垂体，斜行于鞍上池中央，在形态上呈现下细上粗的漏斗状，在磁共振成像(MRI)中表现为T1低信号，均匀强化，强化程度介于视交叉和腺垂体之间。不同研究关于PST诊断的切点值不一致，通常以最宽处≥3 mm或矢状位上可见明确局部结节样隆起定义为PST[1,2,3]。鞍区MRI是目前发现和诊断PST的主要手段，但临床需关注的是导致功能异常的PST，对于仅有形态学增粗而无任何功能异常表现和证据的患者，不建议进行积极的诊治，特别是有创操作，可密切临床随诊。
导致PST的病因如下：
1．肿瘤性疾病：
PST可能是颅内肿瘤的早期表现。在所有病因中，肿瘤性疾病占19%～75%，且以恶性肿瘤常见[4,5]。不同研究报告的病因中肿瘤比例差异较大，与研究人群的年龄、性别、某些疾病新的病理学分类等因素有关。在笔者回顾总结的321例PST患者队列中，儿童青少年患者以生殖细胞肿瘤最为常见，高达2/3，成人患者以其他部位恶性肿瘤转移、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)最为常见[5]。以往研究多将LCH归为炎症浸润性疾病，2016年组织细胞学会修正了组织细胞疾病分类，并将'L'(朗格汉斯)类组织细胞疾病定为炎性髓系肿瘤[6]。
2．自身免疫性疾病：
垂体既可以是自身免疫相关疾病的唯一受累器官，也可以是系统性自身免疫疾病的表现之一。其中自身免疫垂体炎是垂体和(或)垂体柄出现淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润、纤维化病变，进而导致结构和功能破坏的过程，根据病因可分为原发性和继发性自身免疫垂体炎。原发性垂体炎包括淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤性、IgG4相关疾病、坏死性以及混合类型[7]。垂体也可成为系统性结缔组织疾病如血管炎、系统性红斑狼疮、结节病等受累器官之一。近年来随着肿瘤免疫治疗的广泛开展，免疫检查点抑制剂导致的垂体炎报道逐渐增多，尤其在两种免疫检查点抑制剂联合治疗的患者中发生率高达6.4%[8]，应引起肿瘤科及内分泌科医师的重视。经典的原发性淋巴细胞性垂体炎对糖皮质激素治疗反应良好[9]，如治疗反应不佳，需怀疑继发的垂体炎，必要时需要手术活检以明确病因诊断[5]。如颅内生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、Rathke囊肿破裂，病变部位可有大量淋巴细胞、浆细胞浸润等继发垂体炎病理表现。
3．先天性疾病：
Rathke囊肿、垂体柄异位等先天发育异常均可表现为垂体柄增粗。上述疾病患者多无明显临床症状，少部分患者可因占位较大出现内分泌功能障碍、头痛、视功能障碍等症状。
4．感染性疾病：
垂体脓肿是少见的鞍区感染性病变，可因局部感染灶播散、血行播散或继发于垂体疾病手术或放疗后。头痛症状突出(高达70%)，而出现发热等感染相关症状者不足1/3，局部组织病原学培养阳性率仅20%左右。如出现典型的MRI表现：鞍内、鞍上类圆形囊性占位性病变，呈环形强化，囊壁较厚、毛糙，结合感染和邻近部位治疗史，需高度警惕[10]。本院曾诊断垂体曲霉菌感染，尽管少见，也提示怀疑感染时，应送检进行全面的病原微生物检查。 此外，临床实践中观察到，部分患者增粗的垂体柄长期保持稳定甚至缩小至正常，伴或不伴垂体分泌功能的恢复，目前被笼统归类为特发性垂体柄增粗，可占所有垂体柄增粗患者的40%～50%[4,5]。部分隐匿的淋巴细胞垂体炎或自限性LCH也可出现上述特点[1]。文献及北京协和医院诊治的PST患者病因整理如表1。 影像学是诊断垂体柄增粗的重要工具，有关影像学诊断PST的病因学研究较少，也缺乏中国人群的数据。因此，北京协和医院内分泌团队和放射科神经影像团队开展了回顾性队列研究，通过影像系统筛选影像诊断PST的患者，进而结合临床资料分析病因分布情况，为内分泌和神经外科医师提供临床诊断思路，特别是全面的病因学诊断思路。PST病因诊断需结合临床症状、下丘脑垂体靶腺功能检测、鞍区MRI以及全身系统评估。尽管病理诊断是PST患者病因诊断的金标准，但鞍区活检技术要求高、风险大，并非所有的患者都必须且愿意接受鞍区活检，PST的无创诊断任重道远。PST病因与垂体柄增粗程度独立相关，而与病灶的MRI特征(如形态、增粗部位、强化特点等)无关[4,11]。也有研究采用新的MRI技术发现病灶质地(texture)与肿瘤相关[12]。上海瑞金医院内分泌科的临床研究基于六变量(中枢性尿崩症、垂体柄增粗方式、垂体柄宽度、中性粒细胞比例、血钠水平、性别)建立了炎性和肿瘤性PST的鉴别诊断模型，准确率达95.7%[13]。 根据本中心垂体多学科团队临床诊治流程以及最新的临床研究总结，我们梳理出北京协和医院的PST患者诊治流程(图1)。诊治过程中注意事项：(1)重视垂体激素的全面评估。垂体前叶和后叶功能减低在PST患者中十分常见，初诊时50%以上PST患者存在至少1个垂体轴系受累，受累顺序依次为：垂体后叶、下丘脑-垂体-生殖(HPG)轴、生长激素(GH)-胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)轴、下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴；另有12%患者发生全垂体功能减低，与鞍区病灶的范围相关，而与年龄、性别、病程、病因无关。(2)重视寻找鞍外病灶。在笔者总结的PST患者队列中，95例患者接受鞍区病理活检或手术切除，其中84例(88.4%)明确了病因；另有46例(14.3%)接受了颅外其他部位的活检，如甲状腺、骨骼、肺等，其中45例(97.8%)确诊，确诊率远高于鞍区活检。因此，应仔细评估颅外可活检病灶。LCH除累及皮肤、肺、骨骼外，约1/4患者累及甲状腺，鞍外病灶的活检难度和风险更低，因此，可以通过皮肤、肺或甲状腺等穿刺活检以明确诊断。而IgG4相关性疾病性垂体炎也常累及胰腺、泪腺、唾液腺、甲状腺等器官，通过其他受累器官的组织活检有助于病因诊断。(3)垂体柄增粗的速度比垂体柄直径绝对值更重要。对于活检时垂体柄的具体大小并无定论，通常以垂体柄≥6.5 mm或≥7 mm为活检指征之一。对于垂体柄进行性增粗者，特别是经验性糖皮质激素和(或)免疫抑制治疗无效的患者，强烈推荐活检，以避免病变进展对垂体功能造成不可逆的影响，以及肿瘤播散等不良临床后果。因此，定期随访十分关键，各中心推荐的随访间隔3至6个月不等[4,14,15]。笔者曾观察总结了38例首诊时原因未明PST患者，发现44.7%(17/38)患者随诊8.5个月(0.8～35.2个月)后有部分或完全缓解[5]。(4)重视不同人群病因谱差异，采取个体化活检策略。儿童青少年PST患者中恶性肿瘤比例更高，且对生长发育有远期影响，如出现垂体柄进行性增粗或垂体功能异常，早期活检可能获益。本中心初诊的儿童PST活检比例38.5%，远高于成人组(26.1%)[5]。颅内生殖细胞瘤的延迟确诊对长期生长发育结局的影响不容忽视[16]。(5)合理把握二次活检时机。如按首次活检病理为淋巴细胞垂体炎治疗后反复复发或疗效欠佳者，需警惕活检取材不够漏诊肿瘤性疾病的可能。 注：PST：垂体柄增粗；LCH：朗格汉斯细胞组织细胞增多症；CBC：全血细胞分析；ESR：红细胞沉降率；hsCRP：超敏C反应蛋白；LFT：肝功能；Cr：肌酐；ACE：血管紧张素转换酶；ANA：抗核抗体；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；ENA：可溶性抗原；CSF：脑脊液；β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素；AFP：甲胎蛋白；*垂体MRI、垂体前/后叶功能、视力、视野 图1 垂体柄增粗的诊治流程 PST患者的病因复杂多样，开阔的鉴别诊断思路和规范的诊疗流程是提高临床诊治水平的关键，其中尤以动态监测垂体靶腺激素水平及鞍区影像学的变化最为重要。对影像学特征性表现和临床病因进行关联分析，开发其他微创或无创的检测方法用于PST患者的临床病因学诊断是未来研究的方向。
参考文献 （略）