【内分泌代谢论坛】女性激素替代治疗的利与弊
文章来源：中华内分泌代谢杂志2020,36(4):277-282
作者：刘伟 陶弢 綦一澄
摘要
随着人均寿命的延长及人们对生活质量的日益关注，女性越来越重视卵巢功能衰退带来的多种绝经相关症状、组织萎缩退化和代谢功能紊乱等一系列身心健康问题。女性绝经期激素替代治疗(menopause hormone therapy，MHT)是缓解卵巢功能减退所致相关症状最有效的方法，绝经早期使用可在一定程度上预防老年性慢性疾病的发生。近年来多项临床研究发现MHT增加妇科相关肿瘤及心脑血管疾病的发生风险，使MHT的临床应用逐渐受限，导致部分需要MHT治疗的患者得不到及时治疗。但随着激素替代方案的逐步完善，MHT应用的有效性和安全性明显提高。本文将综合目前的临床研究结果，就MHT的获益与风险作一简述。
20世纪30年代，研究人员发现孕马尿中存在大量天然雌激素，随后有药厂通过提取分离孕马尿中的雌激素生产了第一批雌激素药丸。因该药丸能弥补绝经期间雌激素的下降，药厂将便其作为改善更年期症状的灵丹妙药进行销售，并承诺雌激素补充将使更年期妇女恢复青春、美丽和完整的性生活，几乎所有的围绝经期和绝经期的妇女为之欢呼雀跃，大约四分之一的英国女性接受绝经期激素替代治疗(MHT)。但自从2002年美国一项名为'妇女健康倡议(WHI)'[1]的大规模研究发现MHT增加乳腺癌和心血管疾病的风险后，MHT疗法被妖魔化为一种女性杀手。根据英国更年期协会的数据，在此后的2年里英国MHT的处方量减少了一半以上，从每年大约600万张锐减到仅230万张[2]。迄今为止，许多患者和医生仍然对服用MHT药丸或贴剂所带来的健康风险保持警惕，只有十分之一的更年期妇女得到治疗。近来对WHI研究的长期随访数据再分析及治疗'时间窗'概念的提出，使MHT的应用逐渐回暖。英国治疗监督机构NICE 3年前发布了强有力的指导方针[3]，认为围绝经期妇女可以从MHT中受益，但大多数妇女仍对MHT感到恐惧。为什么恐惧如此普遍？主要是医生和患者对MHT是'安全的'还是'有害无益的'仍存在很大的困惑。
MHT是指对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素以缓解其更年期症状的治疗。绝经的本质是卵巢功能衰竭，导致多个系统的多种绝经相关症状，并与骨质疏松等老年慢性疾病相关。女性性腺功能减退症分原发性和继发性。前者由于卵巢功能病变导致雌/孕激素分泌不足，促性腺激素升高；后者由于下丘脑或垂体病变，促性腺激素分泌不足导致雌/孕激素水平下降。非绝经期女性的激素替代治疗的指征和利弊相对比较明确，争议较少。而对于围绝经期/绝经期妇女的MHT，一直存在广泛的争议。这类人群普遍年龄较大，存在女性激素缺乏的一系列临床表现，如性欲减退、面色潮红、失眠、易疲劳、肌无力、尿失禁、注意力不集中和情绪低落，还常常合并肥胖、骨质疏松、糖尿病、高血压、心脑血管病变。雌/孕激素在维持女性性征，改善血管舒缩性症状、泌尿生殖系统症状、骨密度以及降低血脂、血糖，减少某些肿瘤(结肠癌)发生方面都可以带来获益[4]。另一方面，雌激素会影响凝血功能，促进子宫内膜细胞有丝分裂，导致子宫内膜增生，刺激乳腺癌组织生长和抑制凋亡，增加脑卒中、子宫内膜癌及乳腺癌的风险[5]。鉴于此，美国食品药品监督管理局(FDA)建议女性MHT应该使用'最有效的最低剂量和最短的服用时间'[6]，而英国NICE的指导方针没有明确建议开始或结束MHT的时间[3]。北美绝经协会(NAMS)认为可以接受MHT的时间没有限制[7]。因此，对于围绝经期/绝经期妇女是否进行MHT，起始治疗的时间，维持时间的长短，剂量和剂型的选择，一直是争议的焦点。
随着近年来多项临床研究结果[8,9,10,11,12,13]的发表，包括国际绝经学会(IMS)、NAMS、美国临床内分泌医师协会(AACE)、亚太绝经联盟(APMF)在内的多个国际组织均相继制订、完善并不断更新指南和专家共识[14,15,16]。根据我国实际情况，2018年中华医学会妇产科学会绝经学组更新了《中国绝经管理和绝经激素治疗指南》[17,18]。这些共识和指南提出MHT是维持围绝经期和绝经后妇女健康的整体疗法中的一部分，强调MHT个体化原则，应用最小有效剂量的激素，使用期限无限制，认为在'时间窗'即绝经10年内或<60岁内有症状的女性，受益远高于风险。
目前，女性MHT比较确定的效果主要表现在以下几个方面。首先，对在绝经相关血管舒缩性症状(vasomotor symptoms，VMS)方面，研究认为雌激素可显著改善睡眠质量、易怒、注意力不集中及生活质量[19,20]。一项针对口服雌/孕激素与安慰剂对于VMS疗效的评估指出，与安慰剂组比较，MHT后VMS发生频率和严重程度均显著降低[21]。美国卫生保健研究和质量机构(AHRQ)评估发现，标准剂量的雌激素对于VMS的改善是最有效的，其次是低剂量或超低剂量的雌激素[22]。已有研究表明，50～54岁的女性进行MHT 1年后，约四分之三的女性不再出现VMS[23]。因此，指南推荐激素替代治疗为改善绝经相关血管舒缩性症状的一线治疗方案。
其次，在泌尿生殖系统综合征(GSM)方面，已有研究提示雌激素疗法具有降低阴道pH、改善外阴阴道组织的弹性和厚度、恢复阴道血流量的作用[24]。内分泌临床指南指出：对于无雌激素使用禁忌证的女性建议用低剂量阴道雌激素制剂改善GSM[25]，通常治疗数周后起效，2～3个月后达到高峰[26]。但需注意的是，只有阴道局部应用雌激素可改善尿失禁症状[27,28,29]，口服雌/孕激素或单用口服雌激素有增加尿失禁的发生风险[30,31,32]。
在减缓骨量丢失和预防骨折方面，补充雌激素可通过抑制破骨细胞驱动的骨吸收和降低骨重塑率来预防绝经后妇女的骨丢失[33]。研究发现，雌激素的应用可不同程度地增加脊柱、全髋和股骨颈的骨密度[34]。多项临床研究表明，标准剂量的激素替代治疗可以显著减少绝经后骨质疏松导致的不同部位骨折，包括髋部、脊柱和所有非脊柱骨折[35,36]。在WHI研究的干预阶段，单用结合雌激素(CEE)，及CEE联合甲羟孕酮(MPA)组可减少33%髋部骨折发生[12]。值得注意的是，骨密度对雌激素的反应与剂量有关，尤其是对于小于40岁的女性来说，低剂量时保护作用减少，但是低剂量雌激素应用仍可减低骨折风险。目前认为，如果停止MHT，骨保护作用即会消失[37,38]。近期在WHI长期随访中发现，与安慰剂组相比，停止MHT治疗5年后骨折风险并不会反跳性增加，且单用CEE组仍可降低总体骨折发生风险[39]。因此MHT虽不是骨质疏松的一线治疗，却是预防骨质疏松的最佳选择。
在全因死亡方面，相关研究提示在早期(<60岁)使用MHT的女性中全因死亡的风险显著降低[40]。一项观察性研究发现MHT女性发生结直肠癌的风险明显下降，尤其是在更年期早期即开始MHT者发生结直肠癌的风险更低[41]。WHI研究也发现，所有年龄段的妇女接受MHT后，结直肠癌发生风险下降38%，但在停药后的长期随访过程中这种保护作用消失[12]。但两项随访18年的随机对照临床试验报道，平均进行CEE＋MPA治疗5.6年或仅CEE治疗7.2年后，MHT与全因、心血管或癌症死亡的风险无关[42]。
另有临床研究发现，MHT可显著降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平，减少近40%的2型糖尿病发生，但其保护效应在停药后即消失[43,44]。WHI研究中发现应用MHT第一年可降低女性体重指数(BMI)及腰围[45]。推测这种效应可能与其减少脂肪在腹部的不适当累积，从而改善胰岛素抵抗和血脂异常有关[46]。
此外，MHT还可延缓女性皮肤老化[47]，降低白内障的发生风险[48]，对抑郁症治疗有一定的帮助[49]；在窗口期使用MHT可减少认知功能下降和痴呆的发生风险[50,51]。因此，合理的MHT可显著提高围绝经期和绝经后妇女的身心健康和生存质量。当然，在强调MHT治疗效果的同时，关注其可能的不良反应对于指导临床应用也是极其重要的。
除了MHT明确的禁忌证[52]，对于围绝经期/绝经期妇女MHT的争议主要集中在肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌)、心脑血管风险和静脉血栓等。
一、肿瘤的风险
1．乳腺癌：
WHI数据经意向性分析(ITT)发现，与安慰剂组相比，MHT组侵袭性乳腺癌发生风险增加25%，组织学和分级在2组间无明显差异，但MHT组淋巴结阳性风险增加78%，乳腺癌相关死亡风险增加96%，全因死亡风险增加57%[53]。2016年英国1项随访6年的大样本研究[54]发现，接受MHT的女性罹患乳腺癌的风险是未使用MHT女性的2.7倍。风险随着使用时间的增加而进一步增加。使用MHT超过15年的妇女患乳腺癌的可能性是未使用MHT妇女的3.3倍[55]，后续随访发现女性在停止接受MHT 1～2年后，患乳腺癌风险逐渐恢复正常。1项全球流行病学研究分析发现[56]，在患有乳腺癌的108 647名绝经女性中有55 575(51%)人曾使用MHT，除了阴道用雌激素外，各种MHT均与乳腺癌风险不同程度升高相关，使用1～4年雌/孕激素联合制剂或单纯雌激素分别与患乳腺癌风险增加60%和17%相关，且这一风险随着使用时间的增加而稳定增加，使用MHT 5～14年后此风险将上升至108%和33%。乳腺癌发生风险还与孕激素类型相关，发生风险由低到高依次为黄体酮(天然)、地屈孕酮(最接近天然)、其他类型孕激素[57]。
不同的MHT方案与不同组织学类型的乳腺癌发生密切相关，雌激素治疗与小叶乳腺癌的风险呈正相关，而雌/孕激素联合治疗与导管和小叶乳腺癌风险相关[58]。对于存在雌激素依赖的乳腺癌患者，应充分评估风险和获益后，使用阴道雌激素制剂以缓解绝经期症状。2017年北美更年期学会激素补充治疗声明认为，激素补充不会增加有乳腺癌家族史或因BRCA1/2基因突变行卵巢切除术患者的乳腺癌风险[59]。
2．子宫内膜癌：
雌激素可显著增加子宫内膜癌风险，呈剂量和时间依赖，即便在停药后，风险仍持续存在[60]。20世纪80年代开始雌/孕激素配伍治疗后，接受MHT女性的子宫内膜癌发病风险降至一般人群水平。研究显示，早期、低风险子宫内膜癌(1、2级子宫内膜样癌，雌/孕激素受体阴性)患者使用MHT不增加其复发及死亡率[61]，但对于中晚期和高风险子宫内膜癌患者仍不建议使用MHT[62]。
3．卵巢癌：
对于MHT是否增加卵巢癌发生风险尚存争议。随访26年的护士健康研究显示，雌激素应用超过5年卵巢癌风险增加1.41倍[63]。另一项美国国立卫生研究院-美国退休人员协会(NIH-AARP)饮食和健康研究也发现，无论是单用雌激素，还是雌孕激素联合使用均可增加卵巢癌的发生风险[64]。但在WHI研究中发现，平均使用MHT治疗5.6年和13年的长期随访中，均未发现卵巢癌的发生风险增加[12]。
二、心脑血管疾病发生风险
1．心血管疾病风险：
MHT是否增加心血管疾病的风险一直是争议的热点。目前认为，MHT是否增加冠心病的发生风险主要与MHT起始治疗时间有关。WHI研究发现，平均随访7.2年后，MHT患者的冠心病风险是安慰剂组的1.29倍[1]。考虑可能与WHI入组人群年龄偏大，且存在吸烟、高血压、肥胖及已有心血管疾病等危险因素干扰相关。研究者将人群进一步按照年龄、绝经时间分层，进行亚组分析后发现，<60岁或绝经10年内予以MHT不增加冠心病的发生风险，但随着年龄增加、绝经时间延长，冠心病发生风险逐渐增加；与安慰剂组相比，绝经时间大于20年组冠心病风险增加28%，年龄70～79岁组冠心病风险增加26%；其中雌/孕激素联合治疗较单用雌激素冠心病风险更大[65]。虽然Cochrane分析发现MHT治疗对全因死亡、心血管相关死亡、非致死的心肌梗死、心绞痛、血流重建无保护作用，但亚组分析发现，绝经10年内起始治疗的患者全因死亡风险降低30%、冠心病风险降低48%，而绝经10年后起始治疗的患者MHT对冠心病的发生和死亡无保护作用[66]。根据治疗前有无代谢综合征将人群进行分组，发现代谢综合征患者MHT后冠心病发生风险增加2.26倍，而非代谢综合征患者MHT后冠心病风险不增加[13]。因此，在应用MHT时要充分考虑'时间窗'及患者基础健康状况。在绝经早期即'时间窗'内，无心血管基础疾病、无严重代谢紊乱的女性行MHT可有明显的心血管获益。但对于年龄较大的女性，MHT增加心血管风险，需慎重使用。
2．脑卒中：
现有的研究对于MHT是否会增加脑卒中的风险是有争议的。Cochrane分析发现，MHT增加24%脑卒中发生风险，但在'时间窗'内使用MHT却不会增加脑卒中风险[66]。而WHI研究认为MHT增加脑卒中风险可能与单用雌激素替代有关，研究者发现60～69岁开始单用雌激素进行MHT的妇女脑卒中风险增加50%，而绝经<10年的妇女，单用雌激素脑卒中风险增加77%[65]。另一些观察性研究认为低剂量口服或外用雌激素进行MHT可降低绝经妇女脑卒中风险[67,68]。因此，未来尚需更多的研究来找寻合适的用药时间、剂量和途径以降低MHT女性脑卒中风险。
3．静脉血栓风险：
研究表明，即使在'时间窗'内应用MHT，也会显著增加静脉血栓(VTE)和肺栓塞(PE)风险[66]。目前认为，可以通过减少剂量、改变用药途径、选择合适的激素类型等方式来降低VTE的风险，但尚需更多的临床研究来支持[68,69,70]。此外，既往VTE病史、肥胖、凝血因子Ⅴ基因Leiden突变者MHT后VTE风险显著增加，因此MHT前需详细评估上述情况[71,72,73]。
总之，MHT能有效改善绝经相关症状，提高围绝经期和绝经后女性的生活质量，对于维持女性身心健康极为重要。当然，MHT也存在一定风险，风险主要集中在妇科相关恶性肿瘤和心脑血管疾病等方面。但越来越多的临床证据表明，可通过改变用药剂量、剂型、给药方式、起始治疗时间及疗程来降低MHT风险。尤其是'时间窗'概念的提出，使合理使用MHT的更年期妇女冠心病及全因死亡风险明显降低。但对于MHT应用时间的长短、最终的获益，迄今为止仍无法给予确切的结论。为了使MHT获益最大化、风险最小化，MHT前需合理评估患者基础健康状况，排除禁忌证，需准确告知患者MHT的获益和风险，考虑已知的家庭健康风险和症状严重程度，作出最终决定。未来甚至可以通过遗传学、分子生物学检测以明确病因及风险，从而制定个性化治疗方案，为广大女性的健康保驾护航。
参考文献 （略）
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