你家中有糖尿病患者吗？血糖仪技术大盘点
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来源：思宇医械观察
作者：孙凯
11月14日是联合国糖尿病日，您的家庭中有糖尿病患者吗？
根据IDF公布的数据，2019年中国糖尿病患病人数约为1.16亿人，中国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家，同时，我国也是糖尿病患病率增长最快的国家之一。据南方医药经济研究所《糖尿病药物市场研究报告》显示：在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6%和8.8%，总体糖尿病患病率为9.7%，由此，推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人。”IDF预测2040年中国糖尿病患病人群数量将达到1.51亿人。
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糖尿病治疗及其检测手段
糖尿病属于自身代谢异常引起的慢性病变，已经明确与生活环境、遗传因素有关。美国糖尿病协会（ADA）已经将抑郁、压力的精神状态作为诱因。
目前还没有可以根治糖尿病的方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。主要包括：
显然监测血糖在糖尿病管理中具有重要价值。通过将血糖控制在正常的范围内，使得患者能够达到正常人的生活或工作状态。按时检查血糖短期来说:可以掌握血糖波动，指导用药和饮食，监测低血糖事件，预防酮症酸中毒；长期来说：可以改善糖化血红蛋白水平，有助减少微血管与大血管病发展，有助提高生活质量降低死亡率。
然而我们要按时检查血糖，不能每次都跑医院抽静脉血（尽管血浆或血清的准确度要高于末梢血），为了克服查静脉血糖速度慢、需血量大等缺点，1974年，德国宝林曼公司（后被罗氏公司收购）的汤姆.克莱曼斯（Tom Clemens）设计了第一代血糖仪——Reflomat。
经过不断发展至今，市场上出现了众多的快速微量自我血糖检测仪器（SMBG）。
血糖仪的技术特点
常规血糖仪检测技术
血糖仪大多采用一次性针刺采集指尖毛细管全血进行测量，携带方便，需血量低，测量时间较短。血糖仪主要采用:
（1）偶联比色法利用葡萄糖氧化酶 GOD 等酶氧化葡萄糖，产生过氧化氢，在过氧化物酶存在的情况下将还原型色原氧化为氧化型色原，再根据色原吸光强度的变化，计算血液中的葡萄糖含量。采用该种类型方法的血糖监测仪的代表是强生的“稳系列”型血糖仪，罗氏的“整合”型血糖仪。
（2）电化学测试法 目前市场主流的血糖监测仪器是基于电化学法对血糖进行监测，在血糖试纸电极表面固定有 葡萄糖氧化酶 GOD/葡萄糖脱氢酶 GDH 以及导电介质。血液通过进血槽进入反应区，血液中血糖与试纸反应区电极上的 GOD/GDH 反应产生电子，电子被导电介质传递给电极，在一定电压的驱动下，流经电极的电流发生变化，电流的强度与葡萄糖的浓度存在线性关系，进而可计算出血液中葡萄糖的含量。如今血糖监测仪器的巨头罗氏、强生、京都、拜耳都开发了多款具备其自身技术优势的电化学血糖仪。
血糖仪测量准确性、精确性的相关标准在国际上遵循的是ISO15197-2003，国内标准是 GB/T19634-2005。指尖毛细管血糖测试时，血样中氧气浓度、pH、内源性外源性的药物干扰，测试时的温度、湿度海拔高度、操作者操作熟练度都会对测量结果产生影响。一般认为血糖仪的测试结果与实验室的血浆测试结果误差高浓度时在20%以内，低浓度时在0.75mmol以内都是可接受的。
电化学血糖仪相关的改进致力于更短的检测时间如5-10秒检测，更少的检测血量如 1ul 甚至更低血量检测，更稳定的酶-介电物质系统如 GDH-PQQ,GDH-NAD,GDH-FAD，更高的抗药物、血脂等生理物质的干扰性，提高相关结果的分析互动性，比如开发血糖结果记录与分析软件系统，对可能血糖风险进行预警与代谢调节指导。
近年来甚至有“云血糖”概念的提出，用户的相关测试数据通过血糖仪上传到厂 家的云服务器端，进而获得厂家健康专家的远程指导信息反馈。
无创血糖监测技术
糖尿病患者要求每天多次测量,带来的手指创伤和心理负担，工程师们近年来大力开发了多种无创血糖监测技术。无创血糖监测技术主要利用红外光谱法、皮下间质液、眼科的前庭功能或眼底视网膜图像这样的技术。无创血糖监测的主要技术方法是:
（1）采用近红外光谱法进行血糖监测，许多生物组织在近红外区具有独特的吸光性，少部分代表血糖特征的反射或吸收红外线，被称为血糖特征频谱信号，可用于血糖值测定。虽然，部分有机分子例如肌红蛋白、血红蛋白、细胞色素在近红外区也呈现微弱的透过特性，在如此多的干扰因素中获取血糖信息困难很大，但是，随着仪器硬件技术以及多变量统计分析技术的进步，使得在众多的干扰因素中提取有用信息—血糖信息成为可能。即便如此，近红外方法的测试结果还是需要采用微创测试结果进行矫正，不同人体的水份、皮肤、脂肪、体温、血色素等条件的不同都影响这光波的吸收，监测结果仍然难以让人满意。
（2）采用对皮下组织液中的糖份测量法，皮下组织液是一种无色透明液体，是血液中的营养成分，是存在于细胞之间的液体，细胞浸润在组织液中，包括葡萄糖分子可与组织液进行物质交换。检测皮下组织液中细胞葡萄糖浓度，获得血出糖值。检测出的葡萄糖浓度，经过信号转换成数字信号，经过无线发射给血糖仪接收。目前大部分植入及无创检测血糖仪采用此种方法。
（3）因此依据无创的扫描眼底图像，可超早期判定糖尿病。糖尿病视网膜病变引起的原因主要是因为糖尿病患者胰岛素激素及细胞代谢异常，引起眼组织、神经及血管微循环改变，造成眼的营养和视功能的损坏。基于数字化的眼底相机，能通过控制软件实现图像数据在电脑上的即时查看，并将其便捷地处理、打印、保存并传输至远程位置，还能方便地与医院现有的影像归档和通信系统（PACS）及医院信息系统（HIS）的连接，为糖尿病的及时预防和准确排查提供了很大便利，基于数字化的影像链，这也是近年来AI公司立项较多的项目。
当然过于激进的技术也陷入了难产的境地：Alphabet旗下生命科学公司Verily已暂停了可测血糖的“智能隐形眼镜”项目进程，该项目试图在隐形眼镜中内置微型传感器，以在泪液中检测血糖水平。该公司经过4年研究确定，通过眼泪来检测血糖水平是非常艰难、甚至无法实现的技术和科学目标。
可植入的动态血糖监测系统（CGMS）
血糖的日常监测常常要求患者每日进行多次测量，特别是I型糖尿病需要注射胰岛素的患者，要求一日测量七次毛细管血糖值来反映患者血糖的基本变化趋势。多次测量给测试者和被测试者都带来了很大的不便，而且点测量也难以准确的反映机体的血糖具体变化。
动态血糖监测系统的出现较好的解决了连续血糖监测的问题。目前动态血糖检测系统主要是皮下动态血糖监测系统，可在一定周期内持续血糖监测系统。因为，大多数动态血糖监测系统并非直接测量血液中的血糖，因此在患者佩戴记录仪器期间，最好输入指尖血糖值进行矫正，确保传感器探头获取数值准确，同时输入影响血糖值的大事件如饮食、运动、服用药物等信息，一段时间后取出信息提取装置，并通过计算机软件分析该段时间内的血糖变化趋势。
采用动态血糖监测系统可以提高糖尿病的治疗效果，有利于制定出更加有的个体化治疗方案。但是部分CGMS还需要指尖血糖值以及各种其他信息进行矫正以确保监测数值的准确。目前，有两个CGM不需要指尖校准——雅培的FreeStyle Libre（和Libre 2）和Dexcom的G6。
可植入的动态血糖仪对比分析
市场主流可植入的动态血糖仪主要有：美敦力Guardian 、德康DexcomG6动态血糖仪、雅培瞬感血糖仪、SugarBEAT等我们从如下几方面对比：
(1) 监测仪参数
(2) 数值准确度
因为受病人活动程度，传感器植入的手法，环境干扰等因素都可以影响血糖仪数值有较大变化，这也是国外很多动态血糖仪很难拿到FDA证的原因，因此还无法完全取代传统的血糖仪，但是已经可以作为血糖监测的有力辅助工具。CGM将血糖检测的金标准糖化血红蛋白指标扩展至更有实际意义的糖在目标范围的时间指标，以测量每次血糖保持在正常范围内的时间。
CGM监测的是皮下间质液中的葡萄糖浓度，经由皮下间质液到达细胞，与手指末梢血毛细血管不同，获得数值必然也不同。目前美国糖尿病协会（ADA）等多家机构研究表明CGM的准确性较高，CGM与动态血糖图谱AGP结合，不仅能给出血糖变化曲线，还能全面展示多项血糖控制指标，更加直观和客观。但是美国FDA未批准符合临床使用对准确性的要求，还需要提交与风险相关的直接证据。
(3) 市场渠道
基本上英国的SugarBEAT、美敦力Guardian以及德康G6还没有拿到国家食药总局的CFDA认证，国内在用的只能是从国外买回或水货。价格上，美敦力和G6的价格相对较高，都在千元以上，而雅培瞬感在国内有正式的销售渠道和售后服务，价格上大约900元（含血糖仪和一个传感器）。血糖仪和试纸本就不在医保支付范围内，大部分患者依据市场宣传、医疗机构或药店推荐、试纸便于对比等几个方面选购。个人认为，原本在国内传统血糖仪市场，雅培已经被罗氏、强生远远超越，但随着雅培瞬感这款产品的推进，使得雅培有望在血糖仪市场扩大一定份额。
(4) 数据分享及下载
美敦力Guardian可以通过Carelink将数据分享给医生，以及产生各种血糖数据报告。使糖尿病患者或者医生根据血糖报告调整胰岛素的剂量及生活方式。德康G6和SugarBEAT都可以将数据分享到云端，糖尿病患者或者医生可以随时查看血糖报告。也可以跟家人分享自己实时的血糖数据，这对听不见报警以及对低血糖不敏感的糖尿病患者非常有用。雅培瞬感不能将血糖数据传送到手机，不便于分享数据，需要通过雅培软件下载血糖数据，但可以生成详细的AGP图谱，并支持中文。
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糖尿病植入设备发展趋势
对糖尿病患者而言，取血时的疼痛感、对表皮的创伤以及每日的多次检查，成为糖尿病患者的最大痛点。无创血糖检测技术基本不对人体造成伤害的条件下检测人体血糖，已经越来越引起人们的重视。目前无创血糖检测技术核心在于传感器，目前传感器灵敏度低、信噪比小、个体差异等, 关键是所测血糖浓度信号太弱，因此提高传感器的灵敏度以及降低背景信号噪声是技术发展趋势。
使用血糖仪监控血糖，治疗采用植入的胰岛素泵进行胰岛素输注，也避免了每日多次针刺，部分胰岛素泵还可以跟血糖仪进行无线连接，直接将患者校准后的数据发送给胰岛素泵，或者提醒患者数值异常以便及时调整泵入体内的胰岛素量值，使治疗更加精准。胰岛素泵受糖尿病患者治疗理念、安装位置、操作知识、经济因素等影响，普及程度远不如血糖仪。
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资料显示，血糖仪与试纸的销售分医院和零售两个渠道，目前市场份额两者平分秋色。由于血糖仪属耐用品，平均使用时间普遍长于4年，医院的血糖仪需求已经日趋饱和，同时随着糖尿病患者的增加及血糖仪的家用化趋势，零售渠道的增速要高于医院端，我国零售端市场占比还有很大的进步空间。
国内目前在糖尿病领域做得比较大的几家企业主要是圣美迪诺、美奇医疗和三诺生物，其动态血糖仪产品质量正在稳步提升。预计未来3-5年，会有不少与圣美迪诺类似的国产动态血糖品牌，可在性价比方面给进口血糖仪带来市场压力。
结语
随着人们生活水平的提高, 糖尿病的发病率越来越高, 根据糖尿病联(IDF)的预测, 作为世界上最大的发展中国家,糖尿病每年导致数百万人死亡, 糖尿病还是心脏病、脑卒中、失眠、肾衰竭、截肢的主要病因。糖尿病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后, 威胁人类健康的第三大杀手,血糖的检测和治疗就越来越受到人们的重视。
随着我国经济的发展,人均收入的提高以及患者血糖控制意识及并发症预防意识的加强, 未来我国血糖仪市场还有提升的空间。糖尿病诊断和治疗，面对的是全球上千亿美元的市场，血糖仪技术的日益成熟带来血糖检测市场竞争的激烈化。与传统血糖仪相比，动态血糖仪可以记录海量的血糖值，得到血糖动态变化信息，因此可以找出患者血糖的波动规律，特别是对发现无症状低血糖具有非常重要意义。虽然短期受制于技术原因未全面推广，但长期看来连续无创检测将是大势所趋。