重磅！《白塞综合征诊疗规范》发布，一文速览诊治要点！
白塞综合征（BS）又称白塞病（BD），是一种以血管炎为基础病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及周围血管、心脏、神经系统、胃肠道、关节、肺、肾等器官。1937年土耳其医生HulusiBehçet首次报道本病，引起现代医学的关注，故命名为“Behçet′sdisease”。在2012年修订的CHCC血管炎命名中，将BD归于变异性血管炎。该病往往表现为不同的临床表型，近年来更多学者倾向将其称为“BS”。
BS在世界范围内有较大的地域差异，中东、远东、地中海地区发病率较高，故被称为“丝绸之路病”。全球综合患病率为10.3/10万人。我国患病率为14/10万人，北方可高达110/10万人。发病年龄多为15~50岁，中位发病年龄34岁，男女发病率相似，但男性早期发病者更易出现重要脏器受累，预后较差。
为规范BS的诊断方法和治疗方案，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上制定《白塞综合征诊疗规范》，并对不同脏器损害的治疗给予建议，旨在减少BS的误诊和漏诊，以改善患者预后。现将规范中诊治部分进行一综合阐述。
BS诊断/分类标准
BS诊断主要依据临床症状，应详尽地采集病史及典型的临床表现。1990年国际白塞病研究组制定的BS诊断/分类标准（ISGBD）曾广泛使用，敏感度为85%，特异度为96%。但该标准将口腔溃疡作为诊断的必要条件，对具有典型口腔、外阴溃疡和眼炎的患者相对容易诊断，对不典型表现，主要是以预后不良的系统病变发病的患者却难以确诊。2014年由来自27个国家的学者组成的白塞病国际研究小组对ISGBD进行修订后提出了新标准（ICBD）。
该标准未强调口腔溃疡作为必备条件，在ISGBD5个条件基础上，补充血管病变、神经系统损害为诊断条件，将针刺反应检查作为可选项，总评分≥4分可诊断BD。2014年的ICBD标准较ISGBD标准显著提高了诊断BD的敏感性，同时保证了特异性（该标准敏感度为94.8%，特异度为90.5%），目前已广泛用于临床（表1）。
BS病情评估
BS疾病活动度多采用2006年白塞病国际研究协会制定的白塞病近期活动量表（BDCAF）。评价内容包括：头痛、口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害、关节痛、关节炎、恶心/呕吐/腹痛、腹泻伴血便、眼受累、神经系统受累及大血管受累。根据患者过去4周是否存在上述症状进行评分，不存在为0分，存在为1分，满分为12分；转化为区间指数后计分最高20分。
BS治疗方案及原则
BS目前尚无公认的有效根治药物，主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不可逆的器官损伤，延缓疾病进展。多学科联合诊疗、个体化治疗、早期治疗有助于控制病情，改善预后。BS的眼病、血管、神经和胃肠道受累与预后不良相关。建议根据患者的年龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。
（一） 一般治疗
建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，以免损伤口腔黏膜，避免进食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。
（二）局部治疗
口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素（以下简称激素）治疗有助于改善皮肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无需持续性系统治疗者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于注射眼的炎症控制。
（三）全身药物治疗
1. 皮肤黏膜受累：
非甾体抗炎药（NSAIDs）对结节性红斑和疼痛性溃疡有一定疗效。沙利度胺和硫唑嘌呤可用于口腔溃疡和生殖器溃疡。秋水仙碱通过抑制中性粒细胞功能改善结节红斑和口腔溃疡，并可预防复发。沙利度胺对口腔、生殖器溃疡和假性毛囊炎有效。需要注意妊娠妇女禁用沙利度胺，可致胎儿畸形，长期应用可能引起神经轴索变性的不良反应。全身性激素用于秋水仙碱无效的结节红斑。阿普斯特是一种新型的口服磷酸二酯酶-4抑制剂，可有效改善口腔和外阴溃疡，且不良反应少。2019年美国食品药品监督管理局已批准用于治疗成人BS相关口腔溃疡。上述治疗控制不佳或不能耐受者，可考虑生物制剂肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂或α干扰素。
2. 关节受累：
急性关节炎首选NSAIDs和秋水仙碱。急性单关节炎可考虑关节腔内注射激素。复发性和慢性关节炎可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、α干扰素或TNFα拮抗剂。
3. 眼部受累：
即使给予积极治疗，仍有约25%的眼病患者最终失明。与眼科医师密切协作评估BS眼部病变严重程度至关重要，早期有效的治疗能够降低致盲率。治疗目标是降低眼病变发作的频率和严重程度。孤立前葡萄膜炎的主要治疗是眼表散瞳药物和激素滴眼液。但有预后不良因素（青年、男性、发病年龄小）者应考虑全身免疫抑制剂的使用。累及眼后段的患者应给予全身激素联合环孢素A、硫唑嘌呤、α干扰素或单抗类TNFα拮抗剂治疗，其中环孢素A可降低眼炎发作频率和严重程度，改善视力。
4. 胃肠道受累：
对无临床症状且血清CRP正常的肠白塞综合征患者，建议将内镜下病变愈合作为进一步治疗目标。5-氨基水杨酸和柳氮磺吡啶可用于轻、中度肠白塞综合征一线治疗，及缓解后维持治疗。激素可帮助溃疡快速愈合，往往用于中重度肠白塞综合征，建议起始剂量泼尼松。对中重度活动期患者，国内常用环磷酰胺诱导缓解，硫唑嘌呤常用于维持缓解和预防手术后复发。他克莫司可用于环磷酰胺有禁忌和难治性肠白塞综合征，沙利度胺可用于食管溃疡，及常规治疗无效的肠白塞综合征。此外，难治性患者可给予单抗类TNFα拮抗剂。伴严重全身症状或肠道并发症（如深大溃疡、狭窄、瘘管、出血和穿孔）者可短期给予全胃肠外营养，需警惕导管感染和血栓风险，尽快过渡到肠内营养。肠穿孔、严重狭窄致肠梗阻、大脓肿和大量胃肠道出血者需要进行外科治疗。药物治疗反应差，且因肠瘘等肠道并发症生活质量低下者建议外科治疗。肠白塞综合征术后复发风险高，2年累积复发率30%~44%，通常发生在吻合口附近，围手术期控制疾病活动有助于减少复发。
5. 心脏及大血管受累：
发生急性DVT的BS患者建议使用激素和免疫抑制剂，如环孢素A、硫唑嘌呤和环磷酰胺。BS引起的DVT仍存在再通困难及高复发率。存在难治性静脉血栓的BS患者若出血风险较低，且排除肺动脉瘤存在，可同时加入抗凝治疗。存在动脉瘤的BS患者应使用高剂量激素和环磷酰胺。在治疗BS的基础上，对动脉瘤破裂或即将破裂及严重动脉闭塞的患者，可行手术干预，包括血管内移植、搭桥术、结扎和植入物。血管内介入治疗侵袭性低，可减少围手术期并发症的风险，优于开放性手术。对存在严重主动脉瓣关闭不全的BS患者，主动脉瓣置换术是常用的外科治疗手段，目前主要应用主动脉瓣人工血管升主动脉替换术（Bentall）或改良的Bentall术（带瓣同种异体或人造血管），可减轻瓣膜对瓣环的直接牵拉，减少瓣周漏的发生。手术尽可能选在病情稳定期，否则易出现移植物闭塞、吻合口假性血管瘤形成、吻合口/瓣周漏等术后并发症。在术前及术后均应使用激素、免疫抑制剂和/或生物制剂以减少术后并发症。
6. 神经系统受累：
激素和免疫抑制剂是实质型神经白塞综合征的基础治疗。吗替麦考酚酯、环磷酰胺和硫唑嘌呤是最常用的免疫抑制剂。全身给药可联合鞘内注射甲氨蝶呤和/或地塞米松。BS相关CVST的治疗关键是控制血管炎症，初始治疗需大剂量激素，后逐渐减量。可在此基础上进行短期抗凝治疗，但需对颅外血管病变进行筛查，排除动脉瘤。
预后与随访
BS预后取决于脏器受累情况，单纯皮肤黏膜关节受累者预后良好，眼病、胃肠道、心血管、神经系统受累者预后不佳，病程中可发生失明、消化道大出血、穿孔、肠瘘、动脉瘤破裂、瘫痪等严重并发症，致残率和病死率高。早发的男性BS患者通常病情较严重，脏器受累多发生于病程早期（特别是前5年），随后可相对缓解。
建议患者每1~6个月随访1次，随访频率取决于患者的疾病受累范围及严重程度。每次随访要详细记录临床特征及实验室检查指标。目前对BS患者疾病缓解尚无共识，亦无标准的停药方案。对有重要脏器受累者，建议根据患者的年龄、性别、疾病严重程度，在疾病缓解2~5年后逐渐减少免疫抑制剂剂量。
诊疗要点
01
BS是一种以血管炎为基础病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病。主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及周围血管、心脏、神经系统、胃肠道、关节、肺、肾等器官。
02
BS无特异性生物标志物或病理组织学特征。诊断主要依据临床症状，目前多采用2014年白塞病国际研究小组制定的BS诊断/分类标准。
03
BS的主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不可逆的器官损伤，延缓疾病进展。建议根据患者的年龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。
参考文献：郑文洁,张娜,朱小春,池淑红,张文,魏蔚,赵岩,董怡.白塞综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2021,60(10):860-867.
作者：免E学苑