肠癌 Kras 基因突变与靶向治疗策略

Kras 基因负责编码并制造一种称为 K-ras 的蛋白，该蛋白属于 MAPK/ERK 信号通路途径

（RAS-RAF-MEK-ERK通路K-ras与细胞生长和分裂（增殖）、细胞成熟分化有关。KRAS GTP 酶--GTP 分子转GDP K-ras K-ras GTP 分子GTP GDP 时，Kras 蛋白便为进入失活状态，停止传Kraspi3k-AKT-mTOR Ras-RAF-Mek-ERK 信号通路，导致细胞的无序生长，增殖， 从而导致肿瘤的发生。

RASGDPGTP变化如下：

Kras184812712，13，61

治疗策略

一直以来，Kras 基因突变被认为是不可成药的突变靶点，但是随着 AMG-510 的横空出世，让我们看到了治疗的希望。目前针对 Kras 基因突变常用以下三种策略。

Kras 基因

AMG510：2019IKRASKRASKRAS-G12C 抑制剂（AMG510,MRTX849,JNJ-74699157)最为突出。

G12CKRASKRAS 12（glycine）突变为132%的其它实KRAS-G12CIKRAS-G12C 抑制剂只对一部分患者有效。

ASCOAMG510IAMG510KRAS G12C研究35KRAS G12C1419229（10NSCLC19客观有效率为17.24%，DCR（疾病控制率）79.31%，并且疗效持续长久。

KRAS-G12CI不可忽视的是，这类药物的疗效有限：接受治疗的患者肿瘤不能完全缩小，且 KRAS-G12C制剂只对一部分患者有效。Nature 杂志上的一项研究中[1Memorial Sloan KetteringPiro LitoKRAS-G12CLitoAURKAAlisertib来阻断。AlisertibKRAS G12CKRAS-G12CKRAS-G12CKRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用，导致了更强的抗肿瘤效应。

KrasEGFRKrasKrasG13DCetuximabKras NF1kraskrasNF1kraskraskras G13DNF1NF1kraskras G13D

MRTX849：KRAS G12C201910MRTX849I/II

1710NSCLC42

从试验结果看，4 例肠癌中 1 例 PR，3 例 SD，DCR 为 100%。显示了不错的苗头。

Kras

Kras 信号通路下游有 raf-mek-erk,pi3k/akt-mTOR,通过对上下游的某个重要节点设障，最终拦截 kra 激活的信号通路。

KrasERKRAFMAPKERKRAFMEKMEK所以针对KrasRAFMEKKrasCobimetinibRAFAZ-628VemurafenibAZ-628

曲美替尼 Trametinib 联合羟氯喹

KrasMEK，很容易会在短时间内产生耐药。这是因MEK

联合途径抑制

Kras 突变导致信号通路的不断激活，与其它类型基因突变有相关性。

Trametinib FGFR1 抑制剂的联合

研究人员通过曲美替尼(Trametinib)FGFR1 FGFR1 FGFR pFRS2、pERK pAKT 蛋白KRAS突变的肺癌和胰腺癌疗效确切， KRAS KRAS 突变的结肠癌细胞则无疗效。

Trametinib Pi3k 信号通路抑制剂的联合

由于 KRAS BRAF Pi3K MEK 并不能MEK PI3K mTORPI3KAKTIGF-1R MEK PI3KMEKPI3KMAPK I2%-64%，呈现出较好的疗效。