MET基因扩增导致耐药不用愁，Tepotinib了解一下
MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药的重要原因。
Tepotinib是制药巨头默克开发的口服MET抑制剂，2018年ESMO年会报道了Tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性，EGFR靶向治疗耐药的亚洲晚期非小细胞肺癌的II期临床研究。
研究结果显示MET免疫组化IHC 3+的患者中位无进展生存期为8.3个月；MET基因扩增的患者中位无进展生存期更达到 21.2个月。
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什么是MET阳性？
MET阳性一般指MET过表达和/或MET基因扩增，其中MET过表达的定义为免疫组化IHC 2-3+，而MET基因扩增的定义为原位杂交法（ISH）检测基因拷贝数（GCN）≥5和或MET/CEP7≥2。
注意：虽然MET过表达的患者会有相当比例有MET基因扩增，但MET过表达的患者不一定会有MET基因扩增，同样MET基因扩增的患者也不一定会有MET过表达。
那么EGFR靶向治疗耐药后，没有T790M突变的患者中有多少是MET阳性的呢？
我们可以参考一下研究筛选受试患者的数据：在124例T790M阴性的患者中有49例（39.5%）MET IHC 3+，强阳性，有31例（25.0%）MET基因扩增。
由此可见T790M阴性的患者中MET阳性的比例并不低，EGFR靶向治疗耐药的患者一定要注意检测MET基因。
MET基因扩增才有PFS获益
研究最终纳入55例EGFR靶向治疗耐药，EGFR突变且T790M阴性，MET阳性但没有接受过MET靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者。
随机31例接受Tepotinib+吉非替尼治疗（T+G），Tepotinib剂量为500毫克，每天一次口服，吉非替尼剂量为250毫克，每天一次口服。
24例接受培美曲塞+顺铂或卡铂化疗。
结果T+G治疗与化疗的中位无进展生存期居然没有明显的差异，然而事情并不是那么简单。
亚组分析显示MET IHC 3+和MET基因扩增的患者接受T+G治疗的中位PFS相比化疗有延长，其中MET基因扩增的患者接受T+G中位PFS达到21.2个月，远超化疗的4.2个月中位PFS。
这两张曲线图对比很有意思，MET IHC 3+亚组T+G的PFS曲线的“长尾”部分和MET基因扩增亚组的T+G的PFS曲线基本是吻合的。
这说明MET IHC 3+亚组中T+G对化疗的PFS优势基本是由MET基因扩增患者贡献。MET基因扩增的患者接受T+G治疗才有PFS获益。
MET IHC 3+客观缓解率或有提高
MET IHC 3+和MET基因扩增患者接受T+G治疗的客观缓解率（ORR）均高于化疗。
MET IHC 3+接受T+G治疗的ORR为68.4%，MET基因扩增接受T+G治疗的ORR为66.7%。
只有MET IHC 3+，不伴有MET基因扩增的患者（7例），接受T+G治疗客观缓解5例，ORR 为71.4%，这类患者接受T+G治疗治疗客观缓解率高，但中位PFS没有明显延长，原因还需要进一步研究。
不良反应总体可耐受
T+G治疗通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度为轻度至中度，发生率≥10%的3级及以上严重不良反应包括淀粉酶增加、中性粒细胞计数下降。
MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药的重要原因，Tepotinib联合EGFR靶向药是疗效较确切的克服耐药的治疗方案。
确诊MET基因扩增最可靠的方法还是要进行FISH检查或二代测序。
MET IHC 3+的患者虽然有较高比例是MET基因扩增，但仍有相当部分MET IHC 3+患者不能明确从抗MET靶向治疗获益，因此免疫组化只能作为替代性检测方法。
参考资料：
Y. Cheng et al. PHASE 2 STUDY OFTEPOTINIB+ GEFITINIB IN MET-POSITIVE/ EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-MUTANT NSCLC. Presented at ESMO Congress 2018.