肺癌丨精准医疗，NRG1融合靶向治疗
2014年开始，我们开展了一项关于基于RNA检测技术在中国人群非小细胞肺癌NRG1融合的多中心研究。截止2018年12月，我们共分析了2743例非小细胞肺癌患者病例数据，其中仅有一名（0.04%）患者存在NRG1融合。患者，男，55岁，无吸烟史，病理诊断为肺腺癌，NGS检测发现CD74-NRG1融合，并无KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET或其他已知的驱动基因突变。使用阿法替尼治疗后，有部分反应（PR）[2019ESMOAsia 527P]。NRG1是EGF配体家族的一员，NRG1可以通过 HER/ErbB 家族受体酪氨酸激酶转导其信号。但是当NRG1和其他基因融合后，则会导致 HER2 和 HER4 信号通路持续活化，细胞增殖失控，最终导致肿瘤进展。既往流行病学调查显示NRG1融合的产生因素包括：女性和不吸烟者。而发生NRG1融合的最常见的肿瘤类型主要为黏液性腺癌或叫黏液腺癌。NRG1融合在各种实体肿瘤中的发生率约为 0.2%，但在肺浸润性黏液腺癌中的发生率可高达31%。既往报道，阿法替尼可能对NRG1融合肺腺癌有效。作用机制：阿法替尼（Afatinib）是一种不可逆转的泛ErbB抑制剂，可与EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）和 HER4（ErbB4）激酶结构域共价结合，并不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化，导致 ErbB信号下调。
该融合是在2014年于非小细胞肺癌患者中被发现的。这是罕见突变中更为少见的一类突变。NRG1融合，国外发生率为1.7%，国内发生率0.04%（2019ESMOAsia），相对于罕见突变家族群中的MET、ROS1、HER2而言，它的发生率更低。NRG1融合常见因素：女性、不吸烟者、腺癌（黏液亚型），有研究纳入了117名携带NRG1融合的NSCLC患者，并对他们的临床特征进行总结，最终观察到NRG1融合常见因素，包括：女性和从不吸烟者；发生NRG1融合最常见的肿瘤类型主要为腺癌和黏液亚型。
在2015年9月至2018年期间分析的21858个肿瘤样本中，0.5%胆囊癌（3/580），0.5%胰腺癌（3/623），0.5%肾细胞癌（1/211），0.4%卵巢癌（3/686），0.3%非小细胞肺癌（25/9592），0.2%乳腺癌（2/1106），0.2%肉瘤（1/627），0.1%膀胱癌（1/945）和0.1%结直肠癌（1/1690）。剩余的患者存在于患有鼻咽神经内分泌肿瘤的患者中，最常见的组织学亚型是腺癌（70%），其中24%为黏液性腺癌，另外8%具有黏液成分的混合组织学。和其他突变不同的是，NRG1融合主要是基于RNA检测技术才可以发现的。例如，一例男性肺腺癌患者在确诊之后，曾做了124个基因检测，没有发现常见的EGFR/ALK/ROS1等肺癌突变，只有TP53突变。最后，通过RNA测序才发现了NRG1融合。文献报道肺癌中融合类型有CD74-NRG1，SLC3A2-NRG1，ATPB1-NRG1，DPYSL2-NRG1，MRPL13-NRG1，MKL2-NRG1，OAS2-NRG1，PARP8-NRG1，ROCK1-NRG1，SLCA3-NRG1，TNC-NRG1，WRN-NRG1，MDK-NRG1，ATP1B1-NRG1，DIP2B-NRG1，RBPMS-NRG1，PARP8-NRG1，ITGB1-NRG1，RBPMS-NRG1，SETD4-NRG1，TSHZ2-NRG1，ZMYM2-NRG1，ATP1B1-NRG1，CDH1-NRG1， VTCN1-NRG1，ADAM9-NRG1，COX10-AS1-NRG1，NOTCH2-NRG1，ATP1B1-NRG1，POMK-NRG1，GDF14-NRG1，WHC1L1-NRG1，HMOX1-NRG1，TRAF3IP2-NRG1，GRB2-NRG1和INTS9-NRG1。
其中MKL2-NRG1为我们团队在Clin Chem（IF=6.891）上公布的全球第一例MKL2-NRG1融合。
链接：
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