肠漏，你必须知道的热知识（七）
很少人会把自己的肠（Gut）和自己的皮肤（Skin）做任何关联，但现实生活中我们实际上已经感觉到二者事实上的紧密相关。偶尔吃一顿心满意足的香辣美食，除了之后进口和出口都可能都会火辣辣灼热感外，不少人脸上也会冒痘痘，可是皮肤可没吃呀？下面食与心为大家详细介绍肠道和皮肤如何相互联系？肠漏会对皮肤造成什么影响？
皮肤屏障
皮肤是人体最大的器官之一，构成人体的外表面，是人体的第一道生理防线/屏障，维持机体和自然环境的对立统一，因而身体内部的异常情况也可在皮肤表面反映出来。皮肤具备近乎完美的生理保护功能：如屏障作用、感觉作用、体温调节、吸收作用、分泌和排泄等作用，对维护健康具有十分重要的作用。与肠道屏障类似，皮肤屏障（Cutaneous Barrier）同样由生物屏障、化学屏障、物理屏障和免疫屏障构成[1]。
生物屏障主要由定居在皮肤表面的微生物组成，包括细菌、真菌、病毒等，其中最常见的种类有葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌和马拉色氏霉菌等。
化学屏障主要指维持皮肤酸性/低pH值物质，如天然保湿因子（是由表皮丝聚蛋白的水解形成的氨基酸及其衍生物）、乳酸盐、尿素以及电解质等。
物理屏障主要由角质层、表皮层（不同分化水平的角质形成细胞+黑素细胞+朗格汉斯细胞）组成和细胞之间的连接系统组成（紧密连接+黏附连接）。紧密连接由多种紧密结合蛋白构成，而黏附连接主要由E钙黏蛋白构成。
免疫屏障主要由表皮和真皮免疫细胞组成，包括抗原提呈细胞（如树突状细胞）、固有淋巴细胞、角质形成细胞和常驻记忆细胞等等。皮肤中有大量的免疫细胞，仅常驻记忆性T细胞（Trm）数量就是血液中的2倍。
生物屏障、化学屏障、物理屏障和免疫屏障彼此联系相互影响，构成隔绝人体与外界的完美防护层。角质形成细胞可释放甘油三酯和胆固醇，皮脂腺则分泌甘油三酯、蜡酯和含角鲨烯皮脂；皮肤微生物可水解这些物质形成游离脂肪酸等维持皮肤酸度。各种微生物彼此竞争，保持生物屏障的动态平衡，如表皮葡萄球菌可分泌丝氨酸蛋白酶Esp抑制金黄色葡萄球菌生长并阻止其形成生物膜。角质形成细胞可识别皮肤微生物并分泌抗菌肽，调节皮肤微生物数量和组成。微生物又可影响免疫细胞的分化成熟，形成免疫耐受。微生物异常可损害屏障功能，激活免疫，引起皮肤炎症；机体也能识别异常，激活相应免疫细胞，释放抗菌肽和细胞因子，调节菌群，修复屏障功能，从而使皮肤屏障保持动态平衡[2]。
现代社会，随着卫生条件和卫生要求的提高，人们使用大量日化产品，无意中持续改变着皮肤表面的微生物屏障；甚至不少产品会直接杀菌抑菌，如抗菌肥皂、抗菌洗手液和酒精等。研究者认为，现代社会皮肤疾病的大量增加与这些生活习惯改变导致的皮肤屏障功能改变密切相关[3, 4]。
食与心自己对此深有体会，小时候在农村生活时，徒手削山药皮只是感觉到滑，而现在必须带手套，不然接触粘液的皮肤一定会瘙痒难忍。从前晒晒太阳虽然也会变黑，但并不难受，而现在晒太阳立刻明显感觉到皮肤灼伤疼痛，有紫外线过敏的趋势。
目前国内外大都开始考虑通过修复皮肤微生物屏障来护肤和改善敏感肤质，美国有科学家12年不洗澡，通过向皮肤喷洒含活性微生物的喷雾来进行清洁，中国的金锋实验室也早在10年前已经开发和应用活性微生物护肤品。
肠道屏障VS皮肤屏障
肠是人体最大的消化器官、免疫器官、内分泌器官以及重要的神经器官，肠腔内为人体内表面，在漫长的进化过程中形成了控制肠管内外来物质进出体内的保护层——肠道屏障；皮肤是人体最大的器官，皮肤表面是人的外表面，进化成了抑制环境物质入侵的体外保护层——皮肤屏障。这两大屏障结构类似，都是由生物屏障、化学屏障、物理屏障和免疫屏障组成；两者都不像墙壁一样固若金汤、一成不变，而是处在不断损耗和修复的动态平衡之中。但由于所处部位和执行功能差异较大，两大屏障又有明显区别[1, 5, 6]：
虽然身体会向肠道内分泌大量的酶、抗菌肽和其他信号物质，但肠道同时也会吸收更多的外来物质进入体内，比如营养和各种信号物质；皮肤则主要是向外排出代谢废物，比如尿素、水和二氧化碳。
肠虽是消化器官，却可通过神经、免疫、内分泌和代谢等途径影响全身各个器官和系统，具体细节本系列前六期已做过介绍；相比而言，皮肤的影响范围略逊一筹，只包括自身、邻近器官以及上级器官。
大脑是人的中枢器官，肠和皮肤分别是人的内外表面，虽然外周器官受中枢调控，但肠和皮肤的运行机制却完全不同。肠是外周自主性最高的器官，除了进口和出口部分受大脑调控，其他部位的正常功能主要靠肠神经系统自行维持，所以人无法感知自己的肠黏膜是否有破损或溃疡，也无法有意识地控制胃肠蠕动速度。而皮肤则时刻受大脑密切关注，身体某一部分被蚊虫叮咬或受伤出血会迅速被大脑意识到，并做出拍打抓挠或止血包扎措施。通过大脑，肠和皮肤也可产生明显相互影响，这就是肠-脑-皮轴。
肠-皮轴
严重皮肤屏障损伤会迅速引起个体注意，但慢性皮肤屏障功能损伤却往往容易被忽视。短期皮肤异常（如瘙痒、起疹、红肿等）可通过局部治疗皮肤屏障功能进行恢复，但长期反复出现或持续存在的皮肤问题则不是单纯皮肤问题，患者往往同时存在肠道屏障破损，即肠漏[7-9]。前几期食与心介绍过的多种肠漏相关疾病，比如肠漏（一）和（二）中的炎症性肠病、过敏和自免疫疾病等都往往伴随明显的皮肤症状。
肠和皮肤可通过代谢、免疫、内分泌和神经等途径进行双向联系，即肠-皮肤轴。肠道屏障和皮肤屏障也可彼此相互影响，有研究者为强调大脑的中枢作用，称其为肠-脑-皮轴[7-9]。
脑-肠+脑-皮：压力和情绪影响着个体的肠道屏障和皮肤屏障功能，比如不少人焦虑时会伴随着腹泻或者长痘。
肠-皮+肠-脑-皮：不健康饮食会扰乱肠道菌群，损伤肠道屏障、通过代谢、免疫、内分泌和神经等途径影响皮肤健康。肠漏会导致应激反应系统功能异常和个体节律异常，个体遭受压力时更容易产生情绪问题和睡眠问题，并通过肠-皮肤轴影响反过来影响肠和皮肤；补充益生菌、益生元或健康饮食不仅能修复肠道屏障，同时还能改善皮肤屏障。
皮-脑+皮-肠：持续的皮肤问题也会成为压力源，通过免疫和神经等途径影响情绪和肠道屏障。以食物过敏为例，食物过敏不仅可能由肠漏导致的免疫异常引发，还可能由皮肤屏障损伤引起的免疫异常引发。
2015年一个极为骇人听闻的事件就可能与此有关：一名15岁的加拿大女孩与男友接吻后因花生过敏抢救两天无效而宣布死亡，其实她的男朋友不过就是在接吻前4小时前吃过含花生酱的汉堡而已。
以下，食与心将介绍几种常见慢性皮肤问题与肠漏的联系。
痤疮与肠漏
痤疮（Acne/ Acne Vulgaris）俗称青春痘，是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，青春期多发（85%左右青少年受此困扰），但成年期同样常见。痤疮最常出现于面部，其次是背部和前胸。传统研究多关注皮肤和内分泌状况对痤疮的影响，通过皮肤局部用药、抗生素或抗激素药物进行治疗。但最新研究显示，痤疮并不是单纯的皮肤疾病，而具有胃肠道病理基础，多数患者往往伴随明显的胃肠道症状，如便秘、口臭、胃食管反流和腹胀等等；皮肤屏障功能异常是最直观表现，但痤疮伴随的肠道屏障功能受损可能才是根本原因[3, 9, 10]。
研究发现：慢性痤疮患者的肠道屏障功能受损，甚至其肠道微生物明显不同于健康人群；肠-皮轴功能异常在痤疮的持续存在和发展中发挥着重要作用[10-12]。
①慢性压力，长期缺乏睡眠会破坏应激反应系统和节律系统，增加肠道屏障渗透性引起肠漏，使得大量炎性介质（如细菌内毒素）进入循环，导致炎症，进而破坏皮肤屏障引起痤疮产生，很多人在熬夜和焦虑时都会产生这种状况。
②不健康的饮食（如高油高糖或过量好感觉食物的饮食）会扰乱肠道微生物破坏肠道屏障，进而通过免疫、内分泌和代谢等途径扰乱影响皮肤。同时，不良饮食也可直接破坏皮肤屏障，引起皮脂腺分泌皮脂增加从而扰乱皮肤微生物，破坏皮肤屏障，引发痤疮。
③健康饮食、合理作息时痤疮症状一般都会减轻；严重患者口服抗生素抑制菌群能短时控制症状；补充益生菌或益生元调节肠道菌群也能改善症状。
除了一般痤疮，玫瑰痤疮同样与肠漏密切相关。玫瑰痤疮（Rosacea），俗称酒糟鼻/酒渣鼻，是一种主要发生于面部中央的红斑和毛细血管扩张的慢性炎症性皮肤病。多见于30～60岁中年人，女性更常见。
酒糟鼻病因尚未完全清楚，已有的证据显示肠-皮轴功能异常在其中发挥着重要作用。患者表现出皮肤屏障破损，皮肤菌群改变，真皮细菌受体表达改变（如TLR-2表达增加），皮肤免疫细胞对外界刺激表现出扩大的免疫反应；同时患者肠道屏障功能明显受损，多数患者存在小肠细菌过度增殖；饮料、酒精、辛辣食物和负面情绪都会进一步破坏肠道屏障和皮肤屏障，诱发加剧酒糟鼻症状；而调整饮食、补充益生菌或益生元，或者治疗伴随的胃肠道疾病都能改善症状[13, 14]。
过敏性皮炎与肠漏
过敏性皮炎/异位性皮炎（Atopic Dermatitis）是一种慢性炎症性皮肤病，主要表现为多种多样的皮炎、湿疹和荨麻疹，目前影响着15-30%的儿童和2-10%的成人。临床上，过敏性皮炎常随病程发展，出现食物过敏、过敏性鼻炎以及哮喘等，过敏症状还可从皮肤扩散到消化道和呼吸道。在肠漏，你必须知道的热知识（一）和肠漏，你必须知道的热知识（二）中食与心介绍过过敏（包括食物过敏、呼吸道过敏和皮肤过敏等）与肠道屏障功能损伤密切相关，还分别介绍过食物过敏和哮喘与肠漏的关系。本期进一步介绍过敏性皮炎与肠漏的联系。
一般认为：皮肤屏障破损和免疫反应改变是过敏性皮炎的主要原因。现代城市人群，由于过度讲卫生，过度使用洗涤化妆等日化产品，造成皮肤菌群异常，使得抗性菌（如金黄色葡萄球菌）大量增殖；细菌释放的有害物质（如毒性因子）激活上皮细胞受体，引起2型免疫反应和Treg活性抑制；细菌产物破坏紧密连接和黏附连接，损坏皮肤屏障；免疫改变促进有害菌的定植，抑制角质形成细胞释放抗菌肽；形成恶性循环[15, 16]。
皮肤屏障破损后，环境中原本不易引起反应的过敏原同样会刺激皮肤，感觉神经末梢激活，产生抓挠反应；抗原提呈细胞（包括树突状细胞、朗格汉斯细胞和肥大细胞等）变得更为敏感，释放细胞因子促进T细胞分化为Th2细胞，Th2细胞可随循环迁移到身体其他器官；Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞都会释放IL-31，IL-31结合到感觉神经末梢的受体，会产生明显的瘙痒感觉，引发抓挠行为；有害菌毒素如金黄色葡萄球菌毒素也会促进IL-31释放增加；形成瘙痒-抓挠循环[16]。
近年来的研究显示，过敏性皮炎并不是一个单纯的皮肤问题，而是一个涉及肠道微生物和肠漏的系统性问题，除了皮肤屏障损伤，患者同时还存在肠道屏障损伤/肠漏。皮肤屏障损伤引起的异常免疫（如Th2细胞分化和各种促炎因子）可随循环到达肠道，扰乱肠道屏障；肠漏引起的免疫异常和毒素（如内毒素）也可通过循环影响皮肤，引起皮肤屏障损伤；损害肠道屏障的因素，如不良饮食、慢性压力和不良生活方式等都会扰乱菌群，同时破坏肠道屏障和皮肤屏障。改善肠道屏障的多种因素，如补充益生菌、益生元、健康饮食或者粪便菌群移植，则不仅能重建健康菌群，还能改善食物过敏和皮肤过敏[8, 16, 17]。
还有研究者提出肠-皮-肺轴，皮肤屏障和肠道屏障的破损不仅影响皮肤和肠，同时破损引起的Th2型免疫反应可通过循环蔓延到呼吸道/气道，引起气道屏障破损；而气道屏障异常同样也会反过来影响皮肤屏障和肠道屏障功能[15, 16]。
综上，过敏性皮炎并不是单纯的皮肤功能异常，而是系统性功能障碍，涉及皮肤、肠和免疫异常；单独针对人自身皮肤细胞和皮肤组织治疗事倍功半，甚至几乎无法治愈；由于肠是人体最大的免疫器官，肠道免疫细胞占人体免疫细胞的70%-80%，只有同时修复好皮肤屏障、肠道屏障以及免疫异常，才能更好的治疗该病。
在肠漏，你必须知道的热知识（二）和肠漏，你必须知道的热知识（四）中，食与心介绍过肠漏在各种自免疫疾病中的作用，肠漏可引发肠道自免疫疾病、甲状腺自免疫疾病、骨关节自免疫疾病和肌肉自免疫疾病，本期介绍肠漏在皮肤自免疫疾病中的作用。
银屑病与肠漏
银屑病（Psoriasis），俗称牛皮癣，是一种慢性非传染自免疫皮肤疾病，影响着全球2%的人口，其中1/5伴有关节炎，即牛皮癣关节炎/银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis）。牛皮癣的主要有三大特征：白色鳞屑，皮损表面覆有多层易刮除的银白色鳞屑；发亮薄膜，去除表面鳞屑可见一层淡红色发亮薄膜；点状出血，再刮除薄膜，出现筛状小出血点。
经典牛皮癣（占90%左右）发生是由T细胞介导（主要T17），肿瘤坏死因子（TNF）驱动，记忆性T细胞固化的反复发作的疾病过程；其他类型牛皮癣则涉及一型干扰素等途径过度激活。患者具有明显的皮肤炎症和角质形成细胞异常增殖，现有治疗手段也主要是针对这两方面，病情较轻时局部外用药防止皮肤感染抑制炎症，病情严重时配合内用药抑制细胞增殖，减轻炎症避免感染，但目前尚无特效疗法，只能通过适当治疗控制症状[9, 18]。
最新的研究显示：如果不再把牛皮癣视为单纯的皮肤疾病，而是以肠漏为特征的系统性疾病，即肠-脑-皮轴功能紊乱，则牛皮癣治疗就不再困难[3, 19-21]。
①牛皮癣患者的皮肤菌群和肠道菌群明显不同于健康人群，皮肤屏障和肠道屏障功能受损；
②牛皮癣患者的肠道菌群与酗酒者的肠道菌群类似，患者肠道菌群多样性降低，小肠细菌过度增殖，循环细菌毒素水平增加（包括内毒素和外毒素等）；酒精和辛辣食物会加重病情。
③牛皮癣患者往往共病其他肠漏相关疾病，如炎症性肠病、肝病和牛皮癣关节炎；
④动物实验发现，异常肠道菌群可诱发牛皮癣样皮肤炎症（Th17主导），而控制肠道菌群则能控制皮肤症状；
⑤国内外研究者均发现，针对肠漏治疗牛皮癣可取得良好效果。加拿大P. Haines Ely发现通过药物调整菌群，胆汁酸分解内毒素和黄酮类抑制细菌毒素吸收，避免酒精和辛辣食物等方式结合能治疗牛皮癣；中国的金锋实验室也通过补充特定微生物调节菌群，同时配合饮食干预治疗过牛皮癣。
系统性硬皮病与肠漏
系统性硬皮病（Systemic Scleroderma，SS），又称弥漫性硬皮病（Diffuse Scleroderma），也叫系统性硬化（Systemic Sclerosis），患者表现为肢体远端及近端和/或躯干皮肤增厚，除皮肤、滑膜、指(趾)动脉出现退行性病变外，消化道、肺、心脏和肾等内脏器官均可受累。SS是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的系统性结缔组织自免疫疾病。患者体内出现针对拓扑异构酶I等的自身抗体，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤、血管和其他器官的纤维化，传统医疗无有效治疗方法，患者最后多因肺、肾和肠功能损伤而死。
近年来肠道微生物研究为硬皮病的治疗带来了希望，发现肠道屏障损伤在SS发生中发挥着关键作用，针对肠漏进行治疗可能会取得令人惊喜的效果[22-25]。
① SS最明显症状表现在皮肤，包括雷诺现象（受凉或紧张时突然手足发冷、指（趾）端颜色苍白，继而变紫），皮肤水肿、变厚、干燥色素沉积等。但90%以上患者同时存在明显胃肠道症状，肠是SS中除皮肤以外的第二大明显受累器官。
②SS患者存在明显的肠道菌群改变和肠道渗透性增加，肠道有益菌减少而有害菌增加，且菌群异常与胃肠道功能异常、营养不良、SS炎症指标、纤维化指标及血管指标显著相关。
③SS模型动物会表现出明显的进行性皮肤和肺纤维化，幼年链霉素处理不仅会扰乱肠道菌群引起菌群持久改变，还会加剧皮肤和肺的纤维化。
④通过健康饮食、补充益生菌、补充益生元或粪便菌群移植重建菌群健康，修复肠道屏障，可改善SS症状。
系统性红斑狼疮与肠漏
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。过去只知道是免疫系统疾病，而病因不明，也没有特效和针对性的治疗方法。患者内产生大量的自身抗体，从而导致机体的多系统损害。SLE有明显的皮肤症状，但对其他器官的损伤更为严重，其中最致命的是狼疮肾炎。
近年来的研究显示，肠漏在SLE及狼疮肾炎中发挥着关键作用[26-28]。肠道渗透性增加后，细菌和细菌产物可大量入侵体内，打破T细胞平衡（Treg:T17），引起T细胞大量分化为Th17细胞，B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞；Th17细胞和自身抗体可随循环到达身体其他部位，引起包括SLE在内的系统性自免疫疾病。目前，已经有研究者尝试通过恢复肠道屏障来治疗SLE，金锋实验室也有通过特定微生物干预控制SLE的多个个案，食与心会一直关注该领域进展。
除了上文所述疾病，其他慢性非传染性皮肤疾病，如干燥综合征、斑秃（鬼剃头）和色素异常（如白癜风和黄褐斑）等也与肠道微生物密切相关，可通过肠道屏障修复（健康饮食、益生菌、益生元或者粪便菌群移植）来改善[26,29]。
综上进行如下小结：
① 肠漏不仅会影响肠道自身代谢、免疫、内分泌和神经功能，还可通过肠-皮轴、肠-脑-皮轴和肠-皮-肺轴影响皮肤免疫和皮肤功能，在慢性非感染性皮肤疾病中发挥重要作用；
② 对于难治性或无特效疗法的皮肤疾病，针对肠道菌群和肠道屏障进行治疗可能是一种新的有效方法；
③ 想要保护皮肤，最好的方法是保证功能良好的皮肤屏障，而不是用各种抑菌产品除菌后再涂抹各种化学产品。
本期主要介绍肠漏对皮肤的影响，下期食与心将总结肠漏的影响并介绍肠漏的预防和修复，敬请关注！
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