又一个免疫药物申请国内上市，肝癌或将迎来二线最高有效率方案（PD1+CTLA4双免方案）！

今天又一好消息，国家药审中心官网显示，百时美施贵宝（BMS）递交的「伊匹木单抗注射液」（YERVOY）上市申请获药审中心承办（受理号：JXSS1900071），上市在望。中国即将迎来又一个新的免疫检查点型药物CTLA4单抗。

相比PD1来说，患者朋友对CTLA4单抗YERVOY熟知的并不多。但实际上在免疫检查点抑制剂类药物研发初始，CTLA4单抗是首当被科学家发现并成药上市，首个获得黑色素瘤的适应症的免疫药物。原理上CTLA4单抗主要介入了免疫细胞对于T细胞活性的负性调控，从CTLA4-B7分子通路来激活T细胞的活性。由于该通路相比PD1-PDL1通路对肿瘤免疫逃逸的相关性更远一些，因此PD1药物一经研发后，无论疗效还是安全性都要优于CTLA4单抗，所以伊匹单抗YERVOY药物上市虽久但了解的朋友不多。虽然单药疗效稍逊色，但如果作为PD1的联合搭档，是否能增益呢。从原理上讲，CTLA4单抗激活T细胞，PD1单抗可以恢复T细胞杀伤细胞的能力。二者有相辅相成作用。因此，PD1单抗+CTLA4单抗的双免方案应运而生。近两年，被应用于临床的各个癌种，获得了非常不错的战绩。成为了免疫时代肿瘤免疫提效的重要方向。

对于肝癌患者来说，双免依然有着不俗战绩。特别是在K药二线免疫失利的情况下，单免的肝癌应用备受争议。而在今年的全球肿瘤大会上ASCO上，双免二线挑战晚期肝癌的临床研究checkmate040研究初步结果曝出，整体有效率高达31%，成为了目前肝癌二线治疗史上的最高有效率方案。为肝癌的免疫二线布局填补空白。FDA也迅速做出回应，授予PD1单抗O药（欧狄沃，Nivolumab）联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过索拉非尼进展的晚期肝癌患者。FDA同时授予该申请优先审查资格，预计审批结论日期是2020年3月10日。

Checkmate040研究

CheckMate 040是旨在评估O药或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性。研究根据O药和伊匹剂量的不同，共分为3组。

结果显示，经过至少28个月的随访时间，由独立委员会评估的双免方案治疗二线治疗晚期肝癌患者的总体ORR为31%，其中5%的患者达到了完全缓解CR。不同剂量组A,B,C组的ORR分别为32%、27%和29%。中位DOR（缓解持续时间）分别为17.5、22.2及16.6个月。

生存期方面，最长的中位OS为22.8个月，A、B和C组的中位OS分别为22.8、12.5和12.7个月，2年OS率分别为48%、30%和42%。

伴随着CTLA4单抗的国内申请上市进程，晚期肝癌在一线耐药后，将迎来疗效上非常不错的双免方案，甚至对于一线也尝试过免疫的患者来说，双免的方案也是可以再次选择的。提升了肝癌整体二线的治疗水平，我们期待双免时代在肝癌大展拳脚的一天。