肝癌一线四大靶向药物，头把交椅花落谁家？
前言
自2007年索拉非尼获批以来，十年之内一直都是晚期HCC的一线治疗选择，直到2017年，仑伐替尼横空出世才打破了其在一线治疗的“垄断”地位，之后肝癌迎来了靶向药物不断突破的新格局。除了早已在临床一线被应用的安罗替尼，今年荣登2020 ASCO的国产药物多纳非尼以显著优于索拉非尼的疗效（mOS为12.1 vs 10.3个月），也在肝癌国产靶向治疗领域留下了浓墨重彩的一笔！ 诸多新药轮番上阵，你方唱罢我登场！那么，究竟在肝癌一线治疗中谁能笑到最后呢？接下来，小编就带大家详细解读一下目前常用四大靶向药物在肝癌一线治疗中的地位！
后生可畏：国产骄傲多纳非尼
ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估国产靶向新药多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，共入组了668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌中国患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。所有患者按1:1随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉非尼组（400mg，一天两次）。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期 （PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良反应。
研究结果（多纳非尼VS 索拉非尼）：
1、 mOS：12.1 vs 10.3个月（HR为0.831，p = 0.0363)。
2、 mPFS：3.7 vs 3.6个月（p = 0.2824)，
3、 ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)，
4、 DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)，
5、安全性：≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)。
由上述研究结果可知，多纳非尼组ORR和PFS对比索拉非尼组并无明显差异，但OS数据差异显著，该结果还需要进行进一步的研究！
光芒最盛：仑伐替尼
1.REFLECT亚组分析，中国患者更易获益！
在一项开放标签、多中心、Ⅲ期非劣效临床试验（REFLECT）研究中，评估仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。试验共入组954名晚期肝癌患者，随机接受索拉非尼和仑伐替尼治疗。主要研究终点OS为13.6 vs 12.3个月，HR：0.92 (0.79-1.06)，次要终点为PFS为7.4 vs 3.7个月，P<0.0001。
此外，对于中国人群数据分析结果显示，仑伐替尼组和索拉非尼组的中位OS分别为15.0 vs 10.2个月（HR=0.73，95% CI 0.55-0.96，P=0.02620）。
在HBV相关肝癌中国患者中，仑伐替尼组（n=123）和索拉非尼组（n=119）的中位OS分别为14.9 vs 9.9个月（HR=0.72，95% CI 0.53-0.97）。
2.保肝延长OS更优于索拉非尼
良好的肝功能对许多晚期HCC患者来说至关重要，因为维持肝脏功能储备不仅有利于无进展生存期和患者预后，而且有利于治疗后的生存期。此项研究就分别收集了接受仑伐替尼和索拉非尼治疗患者的试验数据，旨在分析这两种药物治疗期间的肝功能变化。共纳入了180名晚期HCC患者，Child–Pugh 5-7分，所有患者随机接受仑伐替尼和索拉非尼治疗。
研究结果（仑伐替尼 vs 索拉非尼）：
DCR为91.1% vs 40.7%（P < 0.001)；
ORR为15.6%和4.4%（P = 0.013）。
通过对DCR和ORR的评估，明显看出患者对仑伐替尼的治疗反应优于索拉非尼。
肝功能改善：
在4周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为77.8%、61.5%（p=0.048）；
在12周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为79.1%、61.3%（p=0.036）。
此外，在《British Journal of Cancer》发表的一篇对不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗REFLECT试验进行了重新分析的文章，也在另一方面验证了仑伐替尼的可能给患者带来更大的获益。
单因素调整的森林图显示，甲胎蛋白（AFP）<200 ng/ml、丙型肝炎病毒（HCV）阳性、停药后继续后线治疗这三种因素对仑伐替尼影响最大。单独调整AFP后仑伐替尼的OS HR（风险比）降低为0.856（95%CI：0.736-0.995）。将有意义的单因素纳入多因素调整后，仑伐替尼的校正后HR降低为0.814（95%CI：0.699-0.948）。进一步调整治疗变量后仑伐替尼的生存优势进一步扩大，HR为0.765（95% CI：0.656-0.892）。
这项对REFLECT试验的变量调整及重新分析表明，由于组间基线变量不平衡以及索拉非尼组在停药后更多接受后线治疗，最初的非劣效性试验可能低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响。
国产药物：安罗替尼不逊索拉非尼
安罗替尼目前已获批了非小细胞肺癌、软组织肉瘤的适应证，在肝癌中也有了积极的探索。ALTER0802试验是一项非随机、单臂的II期研究，旨在评价安罗替尼用于晚期HCC（肝细胞癌）一、二线治疗的安全性和有效性。共纳入了43例不可切除/转移或既往标准治疗进展/不耐受的HCC患者，根据是否一线接受过全身化疗或靶向治疗的方案分为两组：TKI初治组（n=26）和TKI二线组（n=17）。安罗替尼的使用剂量是12mg/天，口服两周后，停药一周。主要研究终点为12周的无进展生存率(PFR 12w)；次要研究终点为ORR（客观反映率）、DCR（疾病控制率）, TTP（疾病进展时间）, OS（总生存期）, PFR 24w和安全性。
研究结果【安罗替尼一线治疗组（Cohort 1）】：
PFR 12w：80.8%（95%CI, 67.0-97.4）；
mOS：10.8个月（95%CI, 8.0-NE）;
mTTP：5.5个月(95%CI, 4.7-NE)；
DCR：84.6% (95%CI, 65.1-95.6)；
PFR 24w：43.2%（95%CI, 26.5-70.6）。
与标准一线药物索拉非尼相比，（中位 OS为10.7 个月，中位PFS未达到，中位 TTP为 5.5 个月，ORR为2%，DCR 为43%），安罗替尼一线治疗晚期 HCC疗效与索拉非尼类似。
此外，安罗替尼在肝癌领域还开展了包括安罗替尼二线治疗仑伐替尼进展的肝细胞癌，安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌，安罗替尼联合TACE对切除术后存在高危复发因素肝细胞癌的辅助治疗等研究者发起的临床研究，另外由樊嘉院士和焦顺昌教授牵头的安罗替尼联合PD-1对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床研究也正在开展中，期待安罗替尼在上述研究中的出色表现。
总结
综上所述，肝癌一线治疗中，多纳非尼是优于索拉非尼的，而仑伐替尼、安罗替尼在肝癌一线治疗中表现出不劣于索拉非尼的疗效。所以，可以看出，肝癌一线治疗领域中，多纳非尼目前是处于龙头地位，虽然其暂未获批，但是获批希望很大！其次，仑伐替尼的疗效虽然是与索拉非尼疗效相当，但它的疗效在REFELECT研究中是被低估的，还需要具体探讨；最后，安罗替尼一线治疗与索拉非尼标准治疗疗效相似，但是这项研究是单臂试验，还需要进行与索拉非尼头对头的比较研究来证明其疗效！
参考文献：
1、2020 ASCO
2、Covariate-adjusted analysis of the Phase 3 REFLECT study of lenvatinib versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma
3、Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma
4、https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/Anlotinib-for-advanced-hepatocellular-carcinoma-interim-results-from-the-phase-II-ALTER0802-study
3、Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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