铂耐药卵巢癌的新靶向研究,叶酸受体α高表达患者请注意!

靶向叶酸受体α的卵巢癌新药Mirvetuximab Soravtansine,虽然在Ⅲ期的FORWARD I试验中没有达到研究重点。近日,研发公司ImmunoGen最新公布FORWARD I试验的进一步分析结果,高Fα表达患者更能获益,安全性更佳

理论机制

MirvetuximabSoravtansine是一款ImmunoGen研发的靶向叶酸受体α(FRα)的抗体偶联药物(ADC),其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体(M9346A)和能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来,将药物靶向FRα+的肿瘤细胞,避免高杀伤力小分子药物严重的副作用。

FRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质,在大部分(80-96%)上皮性卵巢癌呈持续高水平表达,而在正常卵巢上皮中没有表达,因此是一个很有吸引力的治疗靶点。

MirvetuximabSoravtansin单药对高Fα表达患者获益显著

2019年3月1日,ImmunoGen宣布MirvetuximabSoravtansin的III期临床试验FORWARD I:与化疗相比,Mirvetuximab Soravtansin未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期。近日还发布了一项数据:对于高Fα表达的患者,其PFS和OS都相对较高。如果ImmunoGen在三期临床试验中着重针对高Fα表达的患者组,那么其达到临床终点的可能性会增加。

入组试验的366例FRα阳性卵巢癌随机2:1接受Mirvetuximab Soravtansin或医生选择的单药化疗(即聚乙二醇脂质体阿霉素、拓扑替康或每周一次紫杉醇)。患者标准包括先前接受过≤三次治疗方案的铂类耐药卵巢癌患者能够表达中等或高水平的FRα。

总体人群中,mirvetuximab soravtansin组和化疗组的ORR分别为22%和12% (P = 0.15),高Fα表达患者组中(n=218),ADC组和化疗组的ORR的差异更大,24%vs10%(P=0.014)。对于高FRα表达的患者的中位PFS,ADC组较化疗组更长,风险比为0.69;对于高FRα表达的患者的中位OS,ADC组较化疗组更长,风险比为0.62,P=0.033。

安全性上,ADC的≥3级不良反应发生率低于化疗(46%vs61%);ADC剂量减少的比例更低(20%vs31%);ADC的治疗相关AEs停药比例更低(5%vs8%)

MirvetuximabSoravtansinⅠ期临床数据新秀

Ⅲ期试验:FORWARD I虽然失败,Mirvetuximab Soravtansin的一项Ⅰ期临床数据还是非常惊艳的。这项Ⅰ期试验招募了113例铂耐药卵巢癌患者,既往接受过1-3种治疗方案。试验结果显示,ORR为30%,包括3例患者CR,31例患者PR。中位PFS为4.3月,中位DOR为19.3周。

继续分析这项试验中符合FORWARD I试验标准的人群,发现ORR为47%,包括1例患者CR,16例患者PR。中位PFS为6.7月,中位DOR为25.1周。疗效均优于没有筛选过的总体患者。

MirvetuximabSoravtansine联合K药,疗效显著提升

MirvetuximabSoravtansine单药治疗前景光明,联合治疗疗效如何呢?在这项名为FORWARD II的临床1b/2期试验中,14名已经接受过铂类化疗并且对它产生抗性的晚期卵巢癌患者接受了mirvetuximabsoravtansine与Keytruda的组合疗法治疗。这些患者在接受本次治疗前平均已经接受过4.5种其它疗法的治疗,其中64%的患者接受过4种以上不同疗法的治疗。

试验结果显示,在表达中度或高水平FRα的患者亚群中,ORR达到63%,患者中位PFS为8.6个月。包括所有患者的ORR为43%,平均PFS为5.2个月。

同时试验结果表明这一组合疗法的耐受性和安全性良好,患者表现出的副作用主要为轻度或中度副作用(小于或等于2级)。

展望

ImmunoGen总裁兼首席执行官Mark Enyedy表示,通过FORWARD I,发现Mirvetuximab Soravtansine相比化疗,高FRα表达患者的有效率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期更高。ImmunoGen公司将在本季度与FDA会面,讨论将mirvetuximab注册为卵巢癌的单药疗法。还计划与欧洲药物管理局会面,讨论mirvetuximab soravtansin的有条件上市许可。

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