真实世界分析：索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗晚期肝癌
目前肝癌的二线治疗药物集中在瑞戈非尼，卡博替尼，雷莫芦单抗以及PD1单抗Keytruda和opdivo。基于III期RESROCE试验，FDA批准瑞戈非尼（regorafenib；商品名Stivarga）二线治疗经索拉非尼治疗后疾病进展的HCC患者。瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，能多管齐下，阻断肝癌细胞生长和进展过程中的多种激酶，涉及血管生成（VEGFR1/2/3, TIE2）、肿瘤形成（KIT, RET, RAF-1, BRAF）、 转移（VEGFR3, PDGFR, FGFR）、肿瘤免疫（CSF1R）的激酶，从而显著改善无法切除肝癌患者的总生存期。今天这篇文章分析真实世界中晚期HCC患者索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的安全性和有效性。
该研究共纳入来自7个日本研究机构共44例患者，根据RESORCE试验的纳入标准，这些患者都是对索拉非尼治疗耐受（药物剂量≥400 mg/日，最近28天内至少使用20天）；索拉非尼治疗期间发生疾病进展；肝功能为Child-A级。瑞戈非尼标准起始剂量为160mg/日，口服，持续三周，然后每周一次不治疗。根据胃肠道间质瘤和转移性结直肠癌的建议，一些患者在临床实践中允许降低起始剂量<160 mg /天瑞戈非尼，根据不良事件的类型和严重程度，允许剂量减少和瑞戈非尼中断。
1.患者基线特征
中位数为71岁，86.4％的患者为男性。大多数患者患有Child-Pugh A级肝硬化，Child-Pugh5分和6分的患者比例分别为50.0％和40.9％。此外，MVI血管侵犯和EHM肝外转移的发生率分别为34.1％和61.4％，以及38.7％的患者为BCLC-C期。 索拉非尼治疗的中位疾病进展时间 TTP为4.6个月和治疗持续时间为8.4个月。在研究队列中，30例患者使用瑞戈非尼的量是160，14名患者使用瑞戈非尼的量是<160mg/日开始。
2.真实世界瑞戈非尼治疗的不良反应与RESORCE试验相似
最常见的≥3级不良事件为手足综合征（20.3％）和AST升高（13.6%）。最常见的不良事件与RESORCE试验报告的相似。
在随访期间，3例患者（84.1％）需要进行瑞戈非尼剂量的调整，最常见原因是手足综合征（n = 13,29.5％），AST升高（n = 4,9.1％），疲劳（n = 4,9.1％）和食欲下降（n = 3,6.8％）。 16名患者（36.3％）接受≥120mg瑞戈非尼，而其余患者（63.7％）在停药时或观察期的最后日期需要将剂量减少至<120 mg/日。
接下来比较了索拉非尼和瑞戈非尼治疗晚期HCC患者的不良事件，在索拉非尼治疗期间观察到大多数常见的瑞戈非尼相关不良事件（> 20％）。在瑞拉非尼治疗期间观察到的最高可重复索拉非尼相关不良事件为贫血（100％），手足综合征（87.5％）和低蛋白血症（80.0％）。相反，在索拉非尼治疗期间没有手足综合征的患者中有47.6％在瑞戈非尼治疗期间发生了这种不良事件。
3.瑞戈非尼治疗中位OS17.3个月，长于RESORCE试验
整体人群中瑞戈非尼治疗的中位疾病进展时间TTP为6.9个月，中位无进展生存期PFS为6.9个月， regorafenib治疗持续时间DoR为5.7个月。
比较了瑞戈非尼的中位TTP与索拉非尼治疗的中位TTP之间的关系。发现瑞戈非尼治疗索拉非尼的TTP> 4.6个月组的TTP显著长于索拉非尼治疗TTP≤4.6个月组，分别为7.7个月与4.1个月。
另一方面，图3b显示索拉非尼和瑞戈非尼在有限患者群体中的TTP相关性，发现索拉非尼和瑞戈非尼治疗的中位 TTP之间没有显着的相关性（P = 0.384）。
瑞戈非尼治疗的中位OS为17.3个月。44例患者中有40例患者是索拉非尼直接序贯瑞戈非尼治疗，右图排除4例患者在索拉非尼治疗进展后接受regorafenib治疗之前接受过其他治疗（图4b）.1索拉非尼给药的1年，2年3年生存率分别为87.0％，64.2％和58.4％，总生存未达到。
37例患者中有23例（45.9％）停用瑞戈非尼并接受瑞戈非尼后其他全身治疗。如下：序贯乐伐替尼治疗（n = 17，），TACE（n = 3），肝动脉化疗（n = 2）和放射治疗（n = 1）。接受序贯系统治疗的患者 vs开始接受瑞戈非尼治疗的患者中位OS显著延长，未达到 vs 8.7个月; P <0.001。同样，接受序贯系统治疗的患者 vs开始接受索拉非尼治疗的中位OS也显著延长，未达到 vs 17.3个月; P <0.001。
下表显示了二线瑞戈非尼治疗进展的晚期HCC患者转换为后续的全身治疗，发现Child-Pugh分级，BCLC分期和AFP值都是总生存OS的独立预后因素。
基于日本临床实践的结果证实了瑞戈非尼对晚期肝癌的耐受性。主要的瑞戈非尼相关不良事件与索拉非尼相关。本研究的中位OS为17.3个月，明显长于RESORCE试验（10.6个月），这可能与瑞戈非尼（主要是lenvatinib）后的顺序全身治疗有关。
主要的瑞戈非尼相关不良事件与索拉非尼相关。
参考文献：
Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan