TMB作为免疫疗效的biomaeker再添力证：checkmate-227试验
2018.4.17
今日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上公布了其关键3期研究CheckMate-227的初步结果，与铂类双联化疗（PT-DC）相比，opdivo（nivolumab）3 mg/kg加低剂量Yervoy（ipilimumab，1 mg/kg）一线治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，明显延长了1年的无疾病进展生存率，43% vs 13%，翻了3倍；明显延长了无进展生存期PFS，7.2 m vs 5.4 m，疾病进展风险下降了42%，该结果也在新英格兰医学杂志（NEJM）上在线发表。
CheckMate-227是一项开放、随机Ⅲ期临床试验，旨在对比铂类双联化疗（PT-DC）与nivolumab单药或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+铂类一线治疗晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。该研究分为3部分：
🔷第1a部分：第1a部分旨在评估与铂类双联化疗（PT-DC）相比，nivolumab联合ipilimumab，以及nivolumab单药治疗具有PD-L1表达的肿瘤患者的疗效。
🔷第1b部分：旨在评估与铂类双联化疗（PT-DC）相比，nivolumab联合ipilimumab，以及nivolumab联合铂类双联化疗（PT-DC）用于不表达PD-L1状态的肿瘤患者的疗效。
🔷第2部分：旨在评估与铂类双联化疗（PT-DC）相比，无论PD-L1或TMB状态如何，nivolumab联合铂类双联化疗（PT-DC）在广泛患者中的主要研究终点OS。
*PD-L1表达水平检测采用Dako研发的diagnostic PD-L1 IHC 28-8 pharmDx，
今年2018年AACR大会报道的主要是该研究中第一部分的试验结果。研究第一部分纳入了1739例既往没有接受过化疗、ECOG评分为0～1、没有已知的EGFR/ALK敏感突变且组织学证实为IV期或复发的NSCLC患者。治疗方案为：nivo 3 mg/kg Q2W+ipi 1 mg/kg Q6W；nivo 240 mg Q2W；或nivo 360 mg Q3W联合PT-DC。患者接受2年的治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。用Foundation公司的FoundationOne CDx™试剂盒检测肿瘤组织的TMB。
今天公布的结果基于对研究第1部分nivolumab联合ipilimumab组，以及铂类双联（PT-DC）组患者的分析。第1部分中关于nivolumab联合ipilimumab的研究包括两个共同主要终点——具有PD-L1表达患者的OS（在第1a部分入组）；TMB高表达患者中的PFS，无论其PD-L1表达情况（在第1a、1b部分入组）。AACR大会上报道的是其中一个研究终点PFS。本研究应用FMI公司的FoundationOne CDx分析验证平台对TMB进行了评估。在本研究中，TMB可评估的患者大约有45%为TMB高表达(≥10 mut/mb)。
试验结果
PFS：
中位随访时间为11.5个月，整体患者群中，免疫联合治疗组 PFS为4.9m，而铂类双联化疗（PT-DC）组为5.5m，尽管免疫联合用药的1年PFS率较高（30.9％比17.0％）。 在肿瘤突变负荷低（<10个突变/ megabase）的患者中，nivolumab加ipilimumab治疗的中位PFS为3.2个月，而铂类双联化疗（PT-DC）为5.5个月。在TMB ≥10 mut/Mb组患者中，接受nivo+ipi治疗的患者，PFS显著高于接受PT-DC治疗的患者(7.2m vs 5.4m，P=0.0002)。该结果在包括了PD-L1和组织学在内的不同亚组间均一致。
ORR和DoR：
在TMB ≥10 mut/Mb的患者中，免疫联合治疗组，ORR为45.3%，而铂类双联化疗（PT-DC）组为26.9%，在反应的患者中，68％的患者在nivolumab / ipilimumab治疗1年后有持续反应，而铂类双联化疗（PT-DC）组为25％。前者的中位疗效持续时间尚未达到（12.2月-NR），后者为5.4个月（4.2-6.9月）。
在所有接受了治疗的患者中， 3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的比例在免疫治疗组合组为31％，铂类双联化疗（PT-DC）组为36％。该组合的耐受性良好，安全性与之前治疗结果相似。该研究的另一个研究终点，PD-L1表达患者的OS，还在继续进行中。
▲纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家Matthew D. Hellmann博士（图片来源：onclive网站）
“在这项关于TMB高表达的非小细胞肺癌的研究中，我们发现nivolumab联合ipilimumab与铂类双联化疗（PT-DC）相比显着改善了无进展生存期，” 纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家Matthew D. Hellmann博士在AACR新闻发布会上说。
Matthew D. Hellmann博士
反应的广度，持续时间和深度都得到了显着改善，1年PFS率，与铂类双联化疗（PT-DC）相比，免疫治疗组增加了三倍以上。 该结果独立于PD-L1以及组织学，避免一线使用化疗和为二线治疗保留有效选择的优点。该项研究同时也证实了TMB是一个重要且可靠的生物标志物，应用于初治的晚期NSCLC患者的检测”Hellman补充说。也就是说，该结论对PD-L1阳性、PD-L1阴性；对鳞癌、非鳞癌、腺癌等均成立。
关于肿瘤突变负荷（TMB）
肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗癌T细胞的增生和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物，可以帮助预测患者对免疫疗法的响应。 一提到TMB不得不提的就是Checkmate-026试验，在PD-L1预测失败的情况下，该试验的TMB亚组分析，将BMS的opdivo成功逆袭，从此opdivo与TMB结下了不解之缘！
2017年AACR大会，将CheckMate026试验结果进行回顾性亚组分析，发现，根据肿瘤突变负荷(TMB)三分位数分布，将患者平均分为三组。低，中，高TMB三分位数的患者分别为0-99,100-242和≥243个。在541名随机患者中，312名(57.7％)有可评估数据来确定TMB。 在TMB高表达的病人中，采用Opdivo进行治疗后，客观缓解率(ORR，47% vs 28%)和无进展生存期(PFS，9.7 vs 5.8个月)均显著优于化疗。Opdivo基于TMB对人群筛选，使其在一线治疗上有了新的希望。
除了Opdivo，罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab在筛选更易获益的患者时，也开展TMB与免疫治疗疗效的研究分析。更妙的是，不仅研究TMB表达高低在免疫治疗中的差异，同时还研究TMB表达高低在化疗组中的疗效差异。结果发现在免疫治疗中，TMB表达高的患者更易获益，无论是PFS还是OS，都显著优于TMB低的患者。而在化疗组，TMB的表达高低与PFS和OS无直接相关关系。也从另外一个侧面，说明TMB是免疫治疗疗效的预测biomarker,不是化疗疗效预测的biomarker.
结合今天报道的checkmate-227试验阳性结果，TMB作为预测免疫疗效的一个生物标志物被越来越多的临床试验以及免疫检查点抑制剂所认可。希望TMB早日写进NCCN指南以及FDA中，可以通过TMB的检测，让更多的肿瘤患者获益！
参考
1.Hellman MD, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) vs platinum-doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): initial results from CheckMate 227. Presented at: 2018 AACR Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago, Illinois. Abstract CT077. 2017;35(suppl 4S; abstr 350).
2.Hellman MD, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden [published online April 16, 2018]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1801946.
如果您有药物咨询、远程会诊的意愿，可通过以下方式联系我们，翳安将竭诚为您提供服务：
药物资讯|美国会诊|港澳会诊
您可拨打400-862-2030热线咨询服务详情；