曙光初现，FGFR2融合成为胆管癌靶向治疗新希望
引言
胆管癌是一种恶性程度比较高的肝脏肿瘤，远期预后极差。随着二代测序的应用和完善, 发现了许多胆管癌相关的基因突变，越来越多的靶向药被用于胆管癌治疗。
研究发现，FGFR2融合基因是此病的重要诱发因素，该基因几乎只在此病的亚型——肝内胆管癌（iCCA）患者中出现，目前已在高达20％的iCCA患者中检测到。目前FGFR2靶向研究正在火热开展，各大杂志甚至2019ASCO大会摘要也多次提及，小编列举一二，一览FGFR2研究成果。
Derazantinib治疗FGFR2融合的肝内胆管癌，DCR达到82.8%
Derazantinib ，代号是ARQ 087，是Roivant Sciences公司开发的一种泛FGFR抑制剂，在2015年被FDA和EMA授予孤儿药资格。Derazantinib（ARQ 087）的这次I ∕ II期，开放性标记，剂量递增，多中心临床研究，纳入29名肝内胆管癌晚期患者，经NGS或者FISH测定为FGFR2融合突变。其中2名患者，400mg一日一次；其他患者300mg一日一次。28天一个周期。
入组的29名患者没有人达到CR（完全缓解），20.7%的患者达到PR（部分缓解），62.1%的患者达到SD（稳定），17.2%患者进展了。
也就是说，药物的客观缓解率（ORR）为20.7%，疾病控制率（DCR）高达82.8%。至截稿期，中位随访20个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。
最常见的不良事件基本为1/2级，每个患者都至少经历了一个不良事件。3级或以上不良事件有乏力（5%）、ALT水平升高（5%）、AST水平升高（10%）、视物模糊（5%）、呕吐（5%）、胃炎（5%）和贫血（5%）。其中约有75.9%患者血清磷酸盐升高，三名患者达到3级。Derazantinib展现了初步的抗肿瘤活性，安全性也不错。
TAS-120克服FGFR2+肝内胆管癌BGJ398/Debio1347耐药局势
已有临床试验证实FGFR抑制剂(BGJ398,Debio1347)对FGFR2+肝内胆管癌的疗效，然而FGFR2的继发性突变导致BGJ398/ Debio1347耐药和肿瘤进展。本项研究证实，不可逆的FGFR抑制剂TAS-120对BGJ398/ Debio1347耐药的肝内胆管癌患者具有临床疗效，并且可以抑制多种FGFR2的继发突变。
TAS-120的1期临床试验招募了4例FGFR2融合的肝内胆管癌患者，4例患者均在TAS-120的治疗获益:2例患者部分缓解，2患者病情稳定。
4例患者既往治疗时均用过BGJ398/ Debio1347FGFR抑制剂，甚至3号患者在TAS-120治疗前，还用过吉西他滨+多西他赛化疗、T11姑息性放疗；4号患者在TAS-120治疗前还用过T8姑息性放疗、K药、FOLFOX化疗。
2019ASCO: FGFR2+胆管癌一线化疗的中位PFS更低（4084）
这项研究报道了FGFR2+胆管癌患者的分子特征和临床特征。试验招募了65例胆管癌患者，63例为肝内胆管癌患者。FGFR2融合最常见有78%，其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。最常见的融合伴侣为BICC1(20%)、POC1B(6%)、SORBS1(6%)、DBP(4%)和TACC2(4%)。最常见的共突变为ARID1A、CDKN2A/B、TP53、BAP1、IDH1、HER2、BRCA2和PTEN。
30例FGFR2融合患者接受吉西他滨+铂一线治疗，中位PFS为4.7月，比既往研究更短；还有部分患者接受FGFR抑制剂治疗，其中FGFR2融合患者的总体有效率为35.8%，FGFR突变患者的有效率为16.7%。
2019ASCO:FGFR2+胆管癌患者继发性耐药突变（4096）
研究收集8例FGFR2+胆管癌患者的血样进行ctDNA分离和二代测序，8例患者（7例融合，1例扩增）均接受了FGFR2靶向治疗，7例患者部分缓解或病情稳定。研究发现了19个FGFR2继发性耐药突变，研究证实ctDNA的无创检测耐药突变和其他靶点突变的可行性。
2019ASCO：Infigratinib对比吉西他滨+顺铂一线治疗FGFR2+胆管癌的Ⅲ期试验（TPS4155）
约15%的胆管癌患者可以检测到FGFR2基因融合，胆管癌一线化疗临床获益有效，亟需更有效的治疗方案，这项Ⅲ期试验于2019年2月启动，计划纳入350例FGFR2+胆管癌患者，按照1：1分组，1组患者每日口服infigratinib，治疗3周，停药1周；另1组患者静脉注射吉西他滨(1000 mg/m2)+顺铂(25 mg/m2)，在3周疗程的第1天和第8天。主要研究终点为无进展生存期，次要研究终点为总生存期、有效率、疾病控制率、反应持续时间和安全性。
Reference：
1.TAS-120 overcomes resistance toATP-competitive FGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positiveintrahepatic cholangiocarcinoma
2.Derazantinib (ARQ 087) in advanced orinoperable FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma
3. http://abstracts.asco.org/