MSS魔咒又破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破MSS/pMMR免疫无效禁锢
MSI/MMR是免疫治疗的预测指标，在消化道癌种中检出率较高。按对免疫治疗的疗效，分为免疫非常敏感的MSI-H/dMMR型，但这类患者的占比非常低，5%-10%左右；以及对免疫疗效极差的MSS/pMMR稳定型，此类占据了肿瘤患者中的主体，有多差，部分研究中显示，单药免疫去治疗MSS型结直肠癌，有效率为0，即使PDL1阳性也不能缓解。因此，如何攻破此类免疫“冷”肿瘤的免疫僵局，运用好PD1/PDL1如此好的药物，成为了长久以来研究的重点。幸运的是，今年曝出了几例通过联合手段成功处理的案例，免疫无效禁锢有望攻破！
01
真实案例：
pMMR胰腺癌患者从K药联合乐伐替尼获益
2017年3月，1位55岁女性出现间歇性腹痛，有高血压病史（口服非洛地平缓释片），胃溃疡1年，痔疮多年。腹部彩超提示可能为胰腺癌，CT提示多发肝转移、肺转移。患者被诊断为胰腺癌cT4N1M1（伴肝肺转移）。免疫组化提示MLH1 (+), MSH2 (+), MSH6 (+++), PMS2 (++)，即pMMR（免疫无效型）。
针对患者腹痛情况，首先进行了腹部放疗联合化疗。胰腺病灶行70Gy/15f，肝右叶的2个大转移灶行60Gy/15f和50Gy/15f。联合GS化疗（吉西他滨1000mg/m2 d1、8；S-1 100mg/d1-14 qid 21d）2个周期。
放化疗后，患者腹痛减轻，但因Ⅱ级血小板减少和疲乏而拒绝进一步的化疗。测了基因检测提示ERBB2扩增（20%）和19外显子突变（0.14%）和20外显子突变（0.12%），TMB(14.9mut/Mb)远远高于平均值(2.5mut/Mb)。
针对基因检测中HER2扩增的情况，患者随后接受了4次的曲妥珠单抗（第一次8mg/kg d1 Q21d，之后6mg/kg）联合厄洛替尼100mg/Qd治疗，治疗过程中，CA19-9水平有所下降。
3个月后，未行放疗的肝转移灶增大，靶向治疗停止。随后患者接受氩氦刀冷冻消融一次，TACE治疗两次。每日口服拉帕替尼750mg，15天后出现间歇性阴道出血。骨盆CT提示盆腔转移伴腹水，患者仅口服云南白药，出血症状略有缓解。经过一个化疗周期(奥沙利铂85 mg/m2 d1 +伊立替康180 mg/m2 d1, Q14d)，患者因体力下降、体重减轻、白细胞减少、II级血小板减少而拒绝继续化疗。
随后患者接受K药（100 mg d1, Q21d，8次）联合乐伐替尼（20 mg/Qd，5个月）治疗，令人惊喜的是，患者更换方案后短期内就出现了明显的疗效，原发灶较前缩小27.3%，肝转移灶缩小33.0%，肺转移灶缩小13.2%，盆腔转移灶增大2.4%。疗效评估胰腺肿瘤部分缓解（PR），缩小27.3%；整体疾病稳定，缩小18.4%。治疗5个月后，患者出现严重的肺部感染，联合治疗被迫停止更换为抗感染治疗。
CT显示肝脏病灶增大、胸腔积液增多，患者开始静脉滴注T-DM1 200mg，第一次用药后严重肺部感染再次出现。患者再次仅接受抗感染治疗，盆腔病灶增大、胸腔积液增多。肺部感染控制后，对盆腔肿瘤行一次介入治疗。2018年10月22日，患者病情突然恶化并死亡。根据这例患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)提示，NLR作为免疫疗效预测指标证实了免疫治疗使得胰腺肿瘤部分缓解。
这是首次报道pMMR晚期胰腺癌对免疫治疗有良好的反应，也是首次报道了bTMB、NLR与胰腺癌改善预后的联系。越来越多的研究证实，MSS/pMMR患者并不是与免疫治疗绝缘，PD-1联合多靶点靶向药已成功突破免疫难关。而PD1联合多靶药这样的组合模式在MSS/pMMR型肿瘤患者中并不是首次被报道，O药+瑞戈非尼的临床研究已经得到确切阳性结果。
02
专家点评
臧远胜主任
这是一例非常有趣且值得探讨的病例。患者为晚期胰腺癌伴肝脏转移，经放疗联合两个周期化疗后，身体状况无法耐受进一步常规治疗，处于难治状态。经病理检测为pMMR，经基因检测存在HER2扩增及19和20外显子点突变，高TMB。经抗HER2治疗后肿瘤标志物下降，经K药联合仑伐替尼治疗后病情出现了明显好转，验证了近两年很多研究进展的发现，也给予了我们进一步诊治类似病例和开展相关创新性研究的启示。
K药与仑伐替尼的药物组合是一个很好的跨癌种的“篮子”，装进了很多癌种进行疗效研究。该组合先后在原本难治的晚期肾癌、肝癌、头颈部癌、肺癌中都进行了疗效研究，取得了多项令人惊艳的结果数据。例如，该组合治疗肾癌的研究发现，其一线治疗晚期肾癌的有效率（ORR）为83.3%，二线治疗晚期肾癌的有效率为50%，综合总体有效率为63%。对于本例患者，即使是相对难治的晚期胰腺癌，且为pMMR，经该组合治疗后，多个病灶大幅缩小，客观有效，再次验证了该药物组合的“威力”，值得开展针对胰腺癌的进一步相关研究。当然，多项多靶点TKI联合PD-1的组合在多个癌种中都显示出“威力”，例如瑞格菲尼联合O药针对胃癌和肠癌、安罗替尼联合信迪利单抗针对肺癌，阿昔替尼联合特瑞普利单抗针对黑色素瘤，等等。需要指出的是，类似于既往我们认为虽然不同的PD-1药物之间有很大的相似性，PD1单药和联合化疗研究数据不应该想当然的跨癌种“照抄”，PD-1联合多靶点TKI的研究数据也不应该如此，而是应该拿出“真凭实据”。
此病例另一个值得探讨的要点是，基因检测发现其存在HER2扩增（虽然对扩增的描述不应是百分之多少，而是扩增的倍数，并基于被检标本中的肿瘤组织占X比计算出实际的扩增倍数），给与抗HER2治疗有效，并且大部分抗HER2治疗是在K药和仑伐替尼的用药前给与的，这就很是有趣。因为，前期的基础研究数据发现，HER-2的扩增会造成免疫抑制，而抗HER2治疗可以解除免疫抑制，并且与PD1具有协同抗肿瘤作用，而2019年ASCO所报道的抗HER2（曲妥珠单抗）联合PD1（K药）治疗胃癌令人惊喜的研究数据正验证了该机制。本例患者是先使用了抗HER2药物，后使用了仑伐替尼联合K药，可能就是存在了联合增效作用。而截至目前，我们仍不知道抗HER2药物与PD1药物的最佳组合用药次序和剂量是怎样的，还缺乏生物标志物和/或临床对照研究（实际开展相关研究会很难）。
最后，关于抗HER2与PD-1组合中抗HER2药物的具体种类问题。目前，有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼、T-DM1等。联合PD1药物研究中曾使用的主要是曲妥珠单抗，笔者所在的长征医院肿瘤科团队曾使用过吡咯替尼联合PD1，亦在难治性晚期肿瘤取得了较好的效果，另三个抗HER2药物尚缺乏联合数据。