抗癌突破！溶瘤病毒联手CAR-T，疗效1+1>2？

近日，美国希望之城国家医疗中心的科学家结合了两种免疫疗法——溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法，克服了肿瘤微环境的影响，成功靶向且根除了原本难以仅用CAR-T疗法治疗的实体瘤。一时之间，溶瘤病毒被推上风口浪尖，重新走入大众视野中。

据报道，全球目前正在进行的关于溶瘤病毒的临床试验超100个。2020年国内溶瘤病毒发展也是如火如荼，涉足的知名专家团队近10个，企业超过40家。品种有远大医药引进的水泡性口炎溶瘤病毒产品、天士力引进的生物溶瘤病毒产品C-REV和国内一批企业在自主和联合研发相关的溶瘤病毒产品，等等。

溶瘤病毒产品动作不断，引发了药企捕捉溶瘤病毒的新浪潮。那么溶瘤病毒将会是医学界久攻不下的难题——癌症的克星吗？我国溶瘤病毒产业发展面临哪些挑战？药智访谈专访西南大学药学院李逐波教授，听听专家眼里溶瘤病毒。

李逐波教授

溶瘤病毒的“前世今生”

十九世纪末，一名患有白血病的42岁女子在一次疑似感染流感病毒后肿瘤忽然痊愈；1912年，意大利医生报道了一位晚期的宫颈癌患者在注射狂犬病疫苗后病情明显缓解……以上案例让科学家意识到，某些病毒可能会杀死肿瘤细胞。

1991年，美国哈佛大学Martuza等人在《Science》发表文章，称转基因的单纯疱疹病毒HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注；美国俄亥俄州立大学的研究人员开发出一种全新的肿瘤攻击病(tumor-attacking virus)，不但能够杀死大脑内的肿瘤细胞，还能够阻断肿瘤内血管的生长；意大利博洛尼亚大学的Laura Menottia等研究者开展了一项研究，尝试将改造后的HSV用于HER-2阳性肿瘤的溶瘤病毒治疗……

“溶瘤病毒的发展大致可分为野生病毒株发现应用阶段（1904—1990年）、基因改造病毒株研发阶段（1991—2010年）和基因插入及联合治疗增效阶段（2010年-至今）三个阶段。经历了非人体感染病毒、人体反应轻微病毒和基因重组病毒靶向肿瘤的使用研究过程”李教授介绍到。

时至今日，溶瘤病毒依旧能引发广泛关注，成为一种重要的免疫疗法参与到肿瘤的治疗过程。“目前溶瘤病毒已经发展至第三代，包括疱疹病毒、肠道病毒、牛痘病毒在内的十多种病毒被开发成溶瘤病毒药物并进入临床试验。”李教授说，众多国内外药企都竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。

“溶瘤病毒对癌症特性的识别是通过生物信号（生物标志物）来进行的。不同的肿瘤在不同的人群，其生物信号的差异很大。癌症的种类也很多，目前溶瘤病毒只能治疗一些体表肿瘤或部位局限肿瘤，对其他疾病的效果报道很少”。李教授介绍，溶瘤病毒，并不是万能的“职业杀手”，但它能够特异性的识别癌细胞，选择性高，对人体的正常细胞毒性很低，“它被称做‘癌细胞的职业杀手’也未必不可。”

溶瘤病毒类药物发展建议

近年来，我国癌症发病率和死亡率持续上升，平均每天有超过1万人被确诊，每分钟就有超过5人死于癌症，得癌症的几率逐年在提高。随着越来越多家庭被癌症的阴影笼罩，在缺乏相对有效治疗手段的当下，找到一种更加安全、有效的癌症疗法是患者的殷切期盼，也是科学家日以继夜的研发动力。“未来5-10年，可能会有更多的癌症被溶瘤病毒治愈。”对于溶瘤病毒类药物的发展建议，李逐波教授给出了自己的建议。

第一，创新溶瘤病毒研发。病毒种类和功能基因的选择及改造才是溶瘤病毒的源头创新环节，但常用的病毒种类和基因重组手段已被大量研发和专利保护。“创新研发，抢占先机，对于药企来说才是目前溶瘤病毒产品研发的重点。”

第二，产业化发展。我国溶瘤病毒制备技术已经初步成熟，但是大规模产业化还是有一定差距，“做患者用得起的药物，才是不断创新研发的初衷，才能使创新研发绵延不断。”

第三，目前仍没有针对临床使用溶瘤病毒的制造和表征的具体监管指南。随着溶瘤病毒类药物的研发，发现该类药物在临床试验设计上具有较多独特的考虑要点。但目前ICH和EMA、FDA尚无相关技术指导原则。“今年8月，CDE公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，将有助于引导溶瘤病毒类药物临床试验的规范开展。”他说。

对于溶瘤病毒市场未来的发展，李教授认为，基于系统+靶向的优势，溶瘤病毒将会在癌症的种类、比如实体瘤上带来新的突破，对疾病进行多维打击、联合处理，将是值得探索的方向。

本期专家简介

李逐波博士，药理学教授。致力于天然产物有效成分的改造及其抗癌与抗心血管疾病研究。先后主持省部级基金项目、攻关项目和重大专项，行业委托项目以及参与国家自然基金20余项。获4项省部级科技进步奖，发表论文70余篇（其中SCI 收录50篇）。主编专著2部。获中国发明专利授权15个，PCT1个。