【陈建明教授】低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用（四）
作者：武警广东省总队医院 陈建明
近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血，担心低分子肝素对胚胎的发育有不良影响。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。
第四节、卵巢过度刺激综合征
一、卵巢过度刺激综合征（OHSS）概述
OHSS是由于注射促性腺激素（Gn）促排卵助孕过程中刺激卵泡发育较多、卵巢增大，并产生过多的卵巢激素或激素前体所致的一种常见并发症，严重时可危及患者生命。
近年来，随着辅助生殖技术（ART）的广泛应用，OHSS已逐渐成为继发于促排卵的主要医源性并发症。OHSS为自限性疾病，常发生于促排卵后黄体阶段或妊娠早期。根据OHSS发生的时间可分为早发型和迟发型。早发型通常指在注射HCG后3～7天发生，主要由外源性HCG所致，其病情严重程度与卵泡数、E2水平有关；如无妊娠，10天后缓解，如妊娠则病情加重。迟发型指应用HCG后12～17天发生的OHSS，主要由胚胎植入后产生的内源性HCG所致，与妊娠尤其是多胎妊娠有关。迟发型往往由于持续的内源性的HCG作用而发生更严重的并发症。
OHSS主要特点是双侧卵巢体积增大、多卵泡生长和卵泡膜黄素化囊肿。由于毛细血管通透性增加导致的大量高蛋白液体（尤其是白蛋白）从血液进入第三间隙，引起血液浓缩，血容量减少，少尿、腹水、胸水、电解质紊乱、高凝状态、肝肾功能损害、血栓形成、成人呼吸窘迫综合征，甚至死亡。应用Gn进行卵巢刺激的OHSS的发生率轻度为8.4%～23%，中度0.5%～7%，重度0.8%～7.1%。若未采取任何风险预防措施，中重度OHSS发病率在体外受精（IVF）周期中可达到5%以上。
静脉血栓栓塞症（VTE）是ART中极其罕见却致命的并发症，而Gn是诱发VTE的最主要原因；VTE在IVF周期中的发病率为0.11%，致死率为1/45000-1/500000。血栓通常发生在静脉，多为头颈部；动脉血栓多发生于脑部。虽然OHSS并发VTE极其罕见，但一旦发生VTE，尤其是肺动脉栓塞（PE），其后果极其严重。促排卵过程中，一旦发生血栓前状态，早期积极足量使用低分子肝素进行预防就显得尤为关键。
重度OHSS治疗目的主要是补充血容量、防止血液浓缩、纠正水电解质平衡紊乱、抗凝，防治其他并发症。
二、卵巢过度刺激综合征的预防
1、GnRH-a诱发排卵
注射HMG/FSH促排卵时，当有2-3个直径≥18mm成熟卵泡、12-15mm中小卵泡≥5个、E2大于2000-3000pg/ml时，有发生OHSS风险的可能，此时不要注射HCG诱发排卵，选择注射GnRH-a诱发排卵是预防OHSS的首要措施。
注射短效GnRH-a后的“flare-up”刺激内源性LH峰产生的LH峰有两个特点：一是LH峰是内源性的；二是LH活性持续的时间较短，高度激发的LH峰在体内持续24～36小时，短于自然排卵周期的48h，峰值水平与自然周期相同，可以减少和避免卵巢囊肿的形成，降低OHSS的发生。而HCG在体内的半衰期可达7天，它对卵巢的持续性刺激，极易发生OHSS；
由于黄体期垂体分泌LH脉冲减少，促黄体作用减弱，且GnRH-a有可能直接作用于卵巢，抑制卵巢甾体激素的合成，导致黄体功能不全，故在注射GnRH-a后35小时、排除了发生OHSS可能时，注射HCG2000IU预防黄体缺陷，继之口服黄体酮12-14天补充黄体。如果不能排除发生OHSS风险时，禁用HCG黄体支持，注射或口服黄体酮12-14天支持黄体功能。
2、GnRH-a使用方法：卵泡成熟时，皮下注射短效醋酸曲普瑞林（达必佳或达菲林）0.1～0.2mg，或肌注醋酸丙氨瑞林0.15～0.45mg；排卵后肌注或口服黄体酮12-14天。
3、E2水平检测：E2水平的升高是卵巢受FSH作用的结果，是OHSS发生的危险因素。治疗周期血E2水平过高，如卵泡成熟时血E2≥4000pg/ml，近100%发生OHSS，并可迅速发展为重度；E2≥2500pg/mL，为发生OHSS的高危因素；E2＜1000pg时，一般不会发生OHSS。
4、补充黄体：注射醋酸曲普瑞林或醋酸丙氨瑞林后48小时阴超检查，阴超提示排卵后口服黄体酮12-14天，可选择任意一种黄体酮。
达芙通：每天20mg，分2次口服。
益玛欣：每天200～400mg，分2次口服。
琪宁：每天200～300mg，分2次口服。
安琪坦：每天200～300mg，分2～3次空腹口服或阴道给药。
烯丙雌醇：每天10mg口服。
三、卵巢过度刺激综合征的治疗
治疗常用药物：低分子肝素、白蛋白、羟乙基淀粉、溴隐亭、来曲唑、消炎痛、扑尔敏、糖皮质激素、阿司匹林等。
1、白蛋白：白蛋白静脉滴注，每天20～50g，滴速＜50ml/h。50g的白蛋白可以使大约800ml液体15分钟内回流至血循环中。
2、羟乙基淀粉（HES、贺斯）：6%贺斯静滴，日剂量一般不超过33ml/kg；HES分子质量远大于白蛋白的69ku，约为200～1000ku。HES作为白蛋白的替代品进行扩容治疗，其预防OHSS的作用与白蛋白相同甚至更有效，其价格低于白蛋白，避免了白蛋白所带来的潜在的病毒传播的可能。
3．多巴胺受体激动剂卡麦角林能部分阻断血管内皮生长因子（VEGF）-受体-2磷酸化水平来降低VEGF表达。0.5mg/d就能阻断VEGF诱导的血管通透性增加，从而达到降低血管通透性的作用，预防OHSS。国外报道在重度OHSS患者取卵后2天开始给予卡麦角林1mg/d，可以迅速缓解症状。卡麦角林能减少早发OHSS，并对妊娠率、种植率、流产率没有显著影响。也可选用溴隐亭、每天2.5mg，连续口服或肛门置入16天。
卡麦角林：3个研究应用0.5mg/d卡麦角林(Cb2)，1个研究应用0.25mg/d。用药起始时间为HCG日或取卵日，用药持续4-21天。用药组OHSS发生率显著降低，但重度患者未见明显差异，用药组临床妊娠率、流产率与对照组相似。
研究未发现Cb2有明显的副作用，即使早孕期应用也无害处。Cb2每周应用7mg，未发现流产率和畸形率较正常人群有增加。
推荐在HCG日注射HCG前数小时应用口服卡麦角林，0.5mg/d，连续8天；肛门用溴隐亭2.5mg/d，连用16天后考虑调整用药。
溴隐亭：40例OHSS高危患者，自取卵日起应用2.5mg/d，共16天。应用溴隐亭组早发型及中度OHSS发生率显著降低，新鲜周期胚胎移植率显著升高。
4．黄体酮：肌注大剂量黄体酮，每天40mg～200mg，可起到预防OHSS的作用。其机制可能为抗雌激素效应，直接抑制卵巢激素的释放，拮抗醛固酮的作用等。
5．糖皮质激素：糖皮质激素对OHSS高危人群保护作用机制尚不明确，可能与其消炎、改善微循环和降低血管通透性有关。当卵泡成熟有发生OHSS风险时酌情口服甲泼尼龙8-16mg/d或强的松10-20mg/d，至OHSS风险消失后停药。
6、芳香化酶抑制剂：对OHSS高风险者，注射达必佳诱发排卵后口服来曲唑2.5-5mg/d，共用5-14天，血中E2下降，OHSS风险可能降低。
四、卵巢过度刺激综合征抗凝治疗
（一）低分子肝素
1、用法及剂量
在注射GnRH-a的同时，根据D-二聚体水平每天注射低分子肝素1-2支、口服阿司匹林0.1，直至来月经或OHSS风险消失。
如已发生OHSS但未妊娠，每天注射低分子肝素1-3支，至OHSS缓解后2～3周或更长时间；如果妊娠，继续注射至孕8-12周，或根据DD水平酌情注射至DD恢复正常、发生血栓的风险消除后停药，必要时全孕期持续注射低分子肝素。
2、注意事项：注射LMWH应按照体重给药，每次100U/kg或1mg/kg，每12小时1次皮下注射，肾功能不全者慎用。有严重肾功能不全的患者建议使用普通肝素（UFH），因为UFH不经肾脏排泄。
3、不良反应：LMWH的不良反应最常见的是肝功能受损；肝功损伤多为一过性的，一般无需治疗；当转氨酶≥100IU时，适当给予保肝药物，如多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）、思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、复方甘草酸苷等。过敏偶见，出血、血小板减少及骨质疏松等不良反应少见。
（二）磺达肝葵钠
对有OHSS倾向或已发生OHSS的患者，如果体重≥70kg、或每天注射低分子肝素2-3支不方便时，可以选择使用磺达肝葵钠（安卓）；磺达肝癸钠是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。
磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素，出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整。
陈建明
2018年2月13日