乳腺癌术后内乳预防放疗的研究进展和临床决策

本文作者：邓言波 王淑莲等

本文来源：《中华放射肿瘤学杂志》，2019年第12期，第28卷，949-952页.

摘

要

内乳虽然为乳腺癌的区域淋巴引流部位，但术后放疗是否需要照射一直存在争议。近年来，一些随机研究不同程度上对内乳放疗进行了探讨，均没有获得内乳放疗对总生存有肯定获益的证据。临床实践中，内乳预防放疗需要很好地权衡肿瘤复发风险、处方剂量和放疗技术，避免放疗相关死亡风险增加而抵消可能的生存获益。

内乳淋巴结为乳腺癌患者常见区域转移部位。根据扩大根治术的病理结果，初诊乳腺癌患者的内乳亚临床转移率为15.5%，腋窝淋巴结阴性、1-3个阳性、≥4个阳性患者内乳转移率分别为4.4%、18.8%、58.2%^[1]。但临床实践中内乳不做局部处理(手术或放疗)，内乳复发率极低(约1.5%)，且2/3患者同时合并远处转移^[2]。

早期开展的全乳腺切除术是否需要清扫内乳的随机对照研究发现，与单纯改良根治术相比，清扫内乳并未带来30年总生存获益^[3]。对内乳区放疗的兴趣主要来自于90年代随机研究中的全乳切除术后全胸壁和全淋巴引流区放疗能带来稳定的生存获益^[4,5,6]。然而这些研究中观察到的生存获益有多大比例可以归因于对内乳的照射尚不得而知。

01

内乳放疗的临床研究进展

法国的随机试验专门评估内乳放疗价值，入组了1334例改良根治术后、肿瘤位于内象限或腋窝淋巴结阳性患者，在胸壁或腋窝和锁骨上区放疗基础上随机联合或不联合内乳照射；研究预计可检测10%的10年总生存差异，但中位随访11.3年结果显示内乳区放疗和未放疗组10年生存率相近(62.6%和59.3%，P＝0.88)^[7]。该阴性结果有可能确实内乳照射对这组患者不存在生存益处；也可能是因为统计学效力不足；或者是因为入组患者包括了很多放疗获益很小的低危患者，如腋窝淋巴结阴性患者；还可能是研究中使用的二维放疗技术，缺乏对靶区的剂量评估。NCIC MA-20和EORTC 22922/10925随机研究，主要对于保乳术后腋窝淋巴结阳性患者或高危腋窝淋巴结阴性患者，在全乳放疗基础上辅加内侧锁骨上/内乳放疗可以显著改善10年无瘤生存率(绝对获益3%-5%)，但未改善总生存率^[8,9]；MA-20研究发现锁骨上/内乳放疗显著改善了ER阴性亚组患者的总生存率[8]。但这两个研究把锁骨上和内乳照射放在一起研究，同样无法确定研究中观察到的无瘤生存获益有多大比例可以归因于对内乳的照射。

丹麦的前瞻性队列研究入组3089例早期腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者(改良根治术或保乳术后)，在乳腺/胸壁、腋窝和锁骨上区放疗基础上，1492例右乳癌行内乳照射，1597例左乳癌未行内乳照射；中位随访8.9年，内乳照射显著提高了患者总生存率(绝对获益3.7%、75.9%和72.2%，P＝0.005)。肿瘤位于内象限/中央区或腋窝淋巴结转移数≥4个的亚组患者的生存获益更大(绝对获益7.4%)^[10]。虽然上述几个研究10年随访结果均显示增加内乳放疗未增加缺血性心脏病的发生风险，但放射性心脏损伤可以在放疗后15、20、30年后出现，10年随访对评估放射性心脏损伤可能不够；而且这些研究没有前瞻性的专门的心脏损伤监测。

02

内乳放疗的可能获益人群

文献报道内乳复发患者挽救治疗后的5年总生存率为30%^[2]，有必要选择复发高危患者行内乳放疗。文献报道内乳亚临床转移高危因素为腋窝淋巴结转移数≥4个，或腋窝淋巴结转移1-3个且肿瘤位于内象限或T2期；肿瘤位于内象限且T2期；T3期且年龄<35岁^[1]。而既往文献报道内乳复发率极低，无法进行内乳复发高危因素的分析。

乳腺癌初诊内乳亚临床转移率较高，但复发率极低，原因可能是全身治疗有效、或自身免疫监视作用、甚至放疗中内乳非计划照射降低了内乳复发风险。NSABP B-04随机研究显示cN0期乳腺癌患者全乳切除＋腋窝清扫术组中有40%患者病理腋窝淋巴结阳性，而单纯全乳切除术不做腋窝处理患者有18.6%出现腋窝淋巴结复发^[11]，推测自身免疫监视作用起到了一定作用。Z0011随机研究结果显示，腋窝前哨淋巴结1-2个阳性患者，如果进一步腋窝清扫，27%患者腋窝还有残留的亚临床转移灶。但是如果不做腋窝清扫，腋窝复发率仅为1%^[12]，推测有效的全身治疗和全乳切线野放疗对腋窝的非计划照射起到了一定作用。如果系统性全身治疗可以同样有效地控制内乳亚临床病灶的话，内乳放疗意义不大；然而，内乳复发率极低还有另外一个可能原因，就是很多的内乳复发被漏诊了。不同于锁骨上和腋窝，内乳位置较深，常规体格检查无法发现早期内乳复发，需要常规CT检查、甚至敏感性更高的PET-CT检查；有2/3的内乳复发同时合并远处转移或在远处转移之后出现^[2]，影像科和临床医生的注意力集中在远处转移上，很容易忽略内乳复发，从而造成漏报。

有效的全身治疗降低了远处转移风险，患者才更能从内乳区域放疗中获益^[13]。Danish 82b和82c研究中患者接受了CMF方案化疗或三苯氧胺内分泌治疗，放疗显著改善了总生存率，1-3个淋巴结阳性与≥4个淋巴结阳性患者均能从放疗中获益^[4,5]。目前不太清楚的是，在目前广泛使用更有效的全身治疗基础上，包括蒽环和紫衫为基础的化疗、抗Her2靶向治疗、芳香化酶抑制剂类的内分泌治疗、甚至结合卵巢功能抑制，远处转移风险更高的亚组如≥10个淋巴结阳性患者是否也能从内乳放疗中获益。有的回顾性研究发现内乳放疗对T1-2N1期患者有乳腺癌生存获益，对T3-4N2-3期患者无益，原因可能是后者远处转移风险过高^[14]；有的回顾性研究发现内乳放疗对N2期的亚组患者有无瘤生存获益，对N0、N1、N3期患者无益^[15]。

从现有的丹麦研究证据来看，腋窝淋巴结转移数≥4个，或腋窝淋巴结转移1-3个且肿瘤位于内象限是一组可能从内乳放疗中获益的人群。选择内乳预防放疗的一个需要注意的问题是，首先需要初诊进行完善的内乳评估，影像内乳转移的患者要接受根治性内乳放疗。文献报道约10%-16%患者影像学检出内乳淋巴结肿大^[16]，影像上内乳淋巴结肿大患者需要穿刺获得病理诊断，病理阳性比阴性或无法穿刺者有较差的无瘤生存率^[17]。因此，初诊内乳评估非常重要。

03

内乳放疗的心肺损伤风险

临床实践中对内乳照射的犹豫一方面是由于缺乏直接的Ⅰ类证据，另一方面还是因为内乳照射大大增加了放疗技术的复杂性，增加了正常组织受照剂量和损伤风险。首先，内乳照射增加心脏、冠状动脉受量(左乳癌为冠状动脉左前降支，右乳癌为右侧冠状动脉)。研究显示左侧乳腺癌放疗增加内乳照射使心脏平均剂量加倍增高，由不照射内乳的4.2Gy增加到8.0Gy^[18]。乳腺癌术后放疗患者长期随访结果显示，心脏平均剂量与心脏病死亡风险或重大冠脉事件发生率呈线性正相关。文献报道心脏平均剂量每增加1Gy，主要冠脉事件的件相对危险度增加7.4%^[19]，放疗后心脏病死亡的额外风险比为0.041/Gy^[20]。增加内乳放疗也会增加肺受量，肺平均剂量与放疗后肺癌发生风险密切相关[20]。对于可以获得长期生存的早期乳腺癌患者，需要特别考量内乳照射的利弊，避免由于放疗引起的心脏病死亡增加而抵消可能的内乳照射的生存获益。

04

内乳放疗范围和照射技术

研究发现78%的内乳淋巴结转移位于1-3肋间，14%在4-5肋间，8%在1肋间以上，且其分布于原发肿瘤位置无关^[21]。为减少心脏受量，一般建议内乳预防照射1-3肋间。传统内乳放疗多用单独的电子线野或电子线和X线混合照射，优点是不会过多的增加心肺剂量，缺点是内乳野和胸壁、锁骨上野之间的衔接处容易出现高量或低量。此外，有些患者内乳各个肋间靶区深度明显不均一，往往第1肋间靶区较其他肋间深，在选用电子线能量时很难同时兼顾靶区足够的剂量覆盖和心肺低剂量。现有的内乳胸壁锁骨上整体化调强技术可以实现所有靶区足够的、均匀的处方剂量覆盖。研究发现旋转调强、断层治疗技术比固定野调强技术在内乳放疗上有剂量学方面优势[22]。

但是，与传统的内乳电子线照射相比，调强技术增加了全身和心肺的低剂量照射体积，但后者增加了放射性致癌和诱发放疗后外周血淋巴细胞减少、进而降低总生存的风险^[23,24]。目前不明确心脏低剂量照射和心脏损伤存在何种关系，但文献报道左心室V5比心脏平均剂量能更好地预测放疗后急性冠脉事件的发生风险^[25]。其次，包括锁骨上靶区复杂的调强放疗技术，如果对甲状腺不做严格的剂量限制，会增加放疗后甲状腺功能减低的风险^[3]。文献报道乳腺癌进行区域淋巴结照射时，调强放疗技术(而不是内乳照射)比三维适形放疗技术有更高的概率出现危及器官超量^[26]。质子放疗技术在内乳放疗上有绝对的剂量学优势，有望能很好地解决内乳放疗技术问题^[27]。

05

内乳放疗的处方剂量

目前乳腺癌术后辅助放疗基本上是所有患者接受统一的放疗剂量，NCCN指南推荐常规分割46-50Gy；高危患者，如炎性乳癌等建议胸壁补量10Gy。既往传统二维放疗处方剂量给在照射野中心点，如锁骨上下野在中心皮下3cm深处，胸壁和内乳电子线野在最大剂量深度处，这时覆盖90%以上靶体积剂量大概是处方剂量90%左右。

因此，采用三维放疗技术用靶体积评估照射剂量时，处方剂量需要做相应调整，才能保证靶区接受同样有效剂量前提下不增加正常组织剂量。研究还发现，和乳腺/胸壁、锁骨上下靶区相比，内乳靶区体积小，如果把所有靶体积合并在一起进行放疗计划优化和评估，整体靶体积达到处方剂量时内乳靶区容易亏量，因此建议计划设计和优化时对内乳进行单独优化^[22]。在内乳靶区剂量覆盖和心肺正常组织限量出现冲突时，首先保证心肺正常组织的安全。如丹麦内乳照射的前瞻性研究要求心脏V40<5%、V20<10%，肺V20<35%，结果接受内乳照射患者内乳靶区平均V90%只达到73%^[23]。

06

小结

内乳预防放疗需要考量的问题是乳腺癌术后放疗患者是否需要内乳照射，哪些患者能从内乳照射中总生存获益；以及内乳照射技术如何选择，如何权衡内乳靶区和正常组织限量的优先权。内乳预防放疗可选择腋窝淋巴结转移数≥4个或腋窝淋巴结转移1-3个且肿瘤位于内象限者。

（参考文献略）