【文献快递】初始大分割伽玛刀放射外科治疗巨大下丘脑错构瘤的安全性和有效性
《Indian Journal of Pediatrics》 杂志 2021年1月 27日在线发表印度Post Graduate Institute of Medical Education and Research Manjul Tripathi, Naveen Sankhyan和英国National Institute of Health Research (NIHR) Global Health Research Group on Neurotrauma, 的Prasant Maskara,等撰写的《初始大分割伽玛刀放射外科治疗巨大下丘脑错构瘤的安全性和有效性。Safety and Efficacy of Primary Hypofractionated Gamma Knife Radiosurgery for Giant Hypothalamic Hamartoma》（doi: 10.1007/s12098-020-03637-w. ）。
目的:
描述初始大分割伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的可行性、安全性、有效性和并发症，以及在儿科患者中实施相同手术的实际差别（practical nuances）。
下丘脑错构瘤(HH)是一种罕见的发育性非肿瘤性病变，由Paillas等人在1969年首次描述。据估计，下丘脑错构瘤(HH)的患病率为5万至10万1 例 。最常见的表现是61%的患者为癫痫发作，66%的患者为性早熟，25%的患者同时伴有两种表现。痴笑性癫痫发作（Gelastic seizures）是它的特征性表现。平均年龄2.8岁(1个月- 15 年)。下丘脑错构瘤(HH)患者还可能出现其他复杂的癫痫形式和继发泛化（secondary generalization），而相关的认知障碍和行为障碍与癫痫发作起病年龄早、癫痫发作频率高、病变较大、干预时抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AED)的数目有关。
除了各种开颅和内镜手术方法，立体定向放射外科(SRS)、立体定向射频热凝(SRT)、激光间质热疗(LITT)、立体定向近距离治疗(SBT)是可行的替代选择。考虑到SRS在自助餐厅治疗中的安全性和并发症，SRS被认为是Regis 1级-3级病变的首选检测方法。由于接近视觉器官，SRS治疗在大HH中的可行性一直存在疑问。在目前的研究中，作者描述了初始大分割伽玛刀放射外科(GKRS)的。可行性，安全性，有效性，并发症及其在儿科患者中实施相同手术的实际差别。
方法:
3例儿科患者(年龄范围17-65个月)在连续2-3天内接受了初始大分割GKRS，间隔时间为24小时。所有患者都患有青春期早熟，并服用GnRH类似物。基于头架的GKRS治疗，每次分割8.1-9.2 Gy放射，50%等剂量，2-3分割，针对整个错构瘤体积。平均靶体积为5.67 cc (4.45-7.39 cc)。作者每隔6个月随访这些患者进行临床和内分泌评估，6个月后进行重复MRI检查，然后每年进行一次。采用Engel量表对癫痫发作结果进行分析。
自2016年以来，3例患者接受初始GKRS治疗巨大 HH (Regis 3级以上)；所有患者都在儿科就诊，伴有耐药性癫痫(drug resistant epilepsy, DRE)，转诊至神经外科。
Delalande和Fohlen描述了解剖和外科分类，但Regis等人的分类更受青睐，并在本研究中使用。3例患者都有中枢性性早熟（central precocious puber），接受长效GnRH类似物(注射亮丙瑞林Injection Leuprolide Depot)。这些病人有巨大的HH，距离视觉器官没有安全距离。所有患者都被解释了不同的治疗方案、结果和并发症，父母自愿选择了分割放射外科治疗。患者/家长书面知情同意。本研究通过研究所伦理委员会批准。补充表1详细描述了患者的特征。
纳入标准:(a) HH的影像学诊断属于 Regis分级>III级;(b)过去或正在进行的痴笑性癫痫发作的临床史;(c)患者年龄<12 岁；(d)不愿接受侵袭性手术干预的患者。术前检查包括磁共振成像(MRI)，包括癫痫治疗方案，内分泌学评估，视觉检查(视力，视野，眼底)，神经心理学评估，癫痫发作的脑电图（EEG）记录和视频脑电图（EEG）。每隔6个月对这些患者进行随访，进行临床/激素评估，6个月后复查MRI，每年复查一次。癫痫发作预后分析采用癫痫亚型和对治疗的反应随时间而变化。
放射外科手术采用Leksell192个钴源的Perfexion机器进行。全身麻醉固定Leksell G架，镇静下进行MRI检查。特别考虑的是让儿童在原位安装头架，使他们在2-3天的治疗过程中感到舒适。作者在需要时在照射实施过程中给患者使用镇静剂。所有患者都接受了初始大分割GKRS，采用3天的方案，间隔时间为24小时，保持头架在原位（h keeping theframe in sit）。他们选择了一个多等中心的复杂剂量方案，以坚持高适形性和选择性的原则。作者试图在2 - 3次的分割方案中维持较低的病灶边缘等剂量(18 - 26 Gy, 50%等剂量)，以减少辐射暴露于放射敏感危及器官(乳头体10 Gy，视觉器官6 Gy，脑干10 Gy)的机会。剂量分割的目的是给这些患者提供足够的剂量而不产生副作用。在我们以前发表的文章中已经描述了分割方案和原理。保持间隔时间有助于正常组织从目前所受的任何辐射损伤中恢复。缩短疗程间隔时间和总疗程长度可以减少肿瘤细胞再增殖，进一步提高疗效。在我们的大分割治疗方案中，5 Gy的5次分割方案并不可取，因为它让原位固定着头架的患者更不舒服，而且放射泄漏维持在正常的安全范围内。
围手术期使用类固醇，患者于最后一次分割的当天出院。由于本系列仅包括3例患者，因此未进行统计学分析。结果评价的主要结果指标是控制癫痫发作(Engel分级)。次要指标为患者的激素和神经心理结果、放射影像学反应和神经认知结果。
结果:
在平均随访27个月(24-30个月)，2例患者成为Engel3级，1例达到Engel1级控制。2例患者停止了青春期生长，没有额外的激素异常（no additional hormonal aberration）。2例患者表现出显著的体积减少(48%和32%)和下丘脑错构瘤(HH)内斑片状坏死（patchy necrosis ）。无视觉功能、记忆和认知功能障碍。一例患者表现出攻击性减弱。
两例患者为男性，最年轻的患者在接受GKRS治疗时为17个月。所有患者都有不同年龄起病的阴郁的痴笑性软性癫痫发作（mirthless gelasticseizures），2例患者为复杂性部分性癫痫发作(病例1和2)，病例3以不典型各种癫痫发作状态开始（trans state），随后为GS（痴笑性癫痫）。发作频率为4-5次/天至20 - 30次/天。所有患者都服用多种抗癫痫药物(AEDs)。2例(病例2和病例3)脑电图正常，病例1有广泛的癫痫样放电证据（ evidence of gener-alized epileptiform discharge）。视频脑电图（ Video EEG）无定位(补充表1)。
GKRS治疗时，除中枢性性早熟外，无其他内分泌异常。既往无手术干预。2例(病例1和3)发育迟缓主要表现在语言和社会参数方面。病例1存在行为异常(攻击性)。所有患者视力正常。3例患者MRI提示Regis 6型巨大病灶(体积分别为4.45、5.16、7.39 cc)。剂量方案见表1。无治疗相关并发症。
随访期从24个月到30个月。癫痫发作，1例患者(病例2)获得了Engel 1级, 2例患者(病例1和3)获得 3级。然而，所有3例患者仍接受多个AED治疗。癫痫发作模式发生改变，痴笑性癫痫发作停止，复杂部分发作(CPS)继续发作，但频率和持续时间减少。病例1在最初的随访中出现短暂的发作频率增加，后来通过对AED的一些改变得到控制。病例1的攻击性减弱。所有患者的认知功能均无变化(表1)。
所有三个患者都继续接受GnRH类似物治疗。病例1和3显示青春期停止生长。没有任何病人出现新的荷尔蒙失衡（ no newhormonal imbalance,），视觉障碍（isual defici），记忆障碍（memory defici），或存在肢体发冷（poikilothermia ）。在MRI随访中，病例1和2显示显著的体积减少(分别为48%和32%)和病变内斑片状坏死。病例2随访MRI显示视神经交叉萎缩。与术前MRI相比，Case3显示斑片状坏死以及分叶状表现(图1)。
讨论：
下丘脑错构瘤(HH)因产生耐药性癫痫而声名狼藉（notorious ）。仅局限于错构瘤的癫痫区概念不再成立，因为研究表明继发性癫痫发生存在复杂的动态皮层-皮层下发作网络组织（complex dynamic cortical-subcortical ictal net-work organization for secondary epileptogenesis）。然而，干预的第一步仅限于错构瘤。关于手术干预的研究表明，在43%到68%的患者中，Engel 1级和2级结果为手术干预。病变复杂的解剖位置使这两种治疗措施对神经外科医生都是一个挑战。尽管内镜和穹窿间（interforniceal）入路显示出较好的并发症发生率，但内分泌和神经心理恶化仍然是一个相当大的缺陷。之前的系列报道称，GKRS作为直到Regis型3型的HH最安全的方式治疗，在较大的病变中，单药治疗效果较差(补充表2)。在当前的系列中，作者尝试使用初始大分割GKRS作为单药治疗巨大HH。
在目前的研究中，最年轻的患者年龄为17个月（7-mo-old ），最年长的患者年龄为5.5岁，3例患者的靶体积分别为4450、5160、7390 mm3。与已发表的GKRS系列相比，患者接受治疗的年龄更小，而且作者针对的HH更大。总的来说，Abla等人报告6/10例患者无癫痫发作，而Mathieu等人报告Engel 1级和2级的4/9例患者无癫痫发作。Regis报道有33/48例患者达到Engel 1级和2级。Mathieu等人纳入了3例患者，Regis等人纳入了2例病变较大的患者(>Regis 4型)，并试图针对下丘脑附着区域进行放射外科切断（d radiosurgical discon-nection），但没有发现任何患者的癫痫发作减少。两组均认为，对于较大病变，联合部分手术切除后再进行病灶残余体积的GKRS治疗是较好的选择。在本系列中，作者针对整个肿瘤体积，发现1例巨大病变无癫痫发作(病例2)，2例癫痫发作频率明显降低(病例1,3;Engel3级)。
Abla等人评估了癫痫控制与自变量的相关性，发现每日平均发作频率较低(p= 0.0347)和治疗时年龄较大(p= 0.06)预示着预后较好。Regis在他的前瞻性系列中评估了许多因素，但没有发现，除了病变侧，组间有任何统计学意义的差异(p=0.01)。
在Abla等人的系列研究中，5/10例患者接受了术前手术干预，3例患者在SRS治疗后接受补充切除术。Regis等报道了16%的患者进行了术前手术干预，58.3%的患者由于次优结果（suboptimal result）而进行了两次治疗。在本研究中，所有患者未接受任何干预。由于所有患者均表现出更好的癫痫控制，两例患者体积减少，目前不建议进一步干预。
Abla等人证实有9例患者(90%患者)的生活质量得到改善，要么是由于癫痫控制、短期记忆改善或行为症状。在任何已发表的系列文章中，SRS后都没有发现认知能力下降。Regis等报道了21例严重异位攻击患者，发现10例治愈，8例好转，2例稳定，1例继续恶化。在目前的系列中，一个有攻击性行为的病人在模式上显示改善。
HH可与30%- 80%的患者的中枢性性早熟有关。在讨论治疗方案时，需要与患者家属详细讨论其对激素结果的影响。据报道，外科干预后内分泌结果明显恶化。Drees和他的同事报告说，大约25%的接受内镜切除术的患者出现激素紊乱，50%的接受内镜-经胼胝体联合入路的患者出现激素紊乱。在接受这两种治疗的患者中，分别有59%和71%的患者体重增加。Regis等人在他的前瞻性系列研究中发现，GKRS后的内分泌副作用很少见，34例患者在接受SRS治疗2年后，SRS治疗前后BMI无变化(26.9 vs. 25.1 kg/m2,p= 0.59)。尿崩症大多只发生在接受任何外科干预的患者中，而在放射外科组中没有报道。作者系列中的所有患者均表现出内分泌功能的保留。所有患者术后均未出现文献报道的肢体发冷或体重增加。
Regis等人没有发现增强模式的任何变化，除了一名患者在随访6个月时MRI显示短暂变化。作者发现GKRS治疗后1年随访有2例患者体积减少。在1例患者中，18个月的MRI随访显示斑片状坏死改变，但癫痫发作频率没有明显改善（病例3）。在这一点上，我们认为对这些患者的放射影像学改变和癫痫控制的相关性还不够。
文献中反复提到，与HH的儿科患者相比，成人患者对任何干预措施的反应都不那么积极。持续的癫痫发作会对神经认知发育产生负面影响，而智力迟滞（d mentalretardation）是癫痫控制的一个重要的负面预后指标。
虽然一些外科系列报道称长期的癫痫控制效果更好，但并没有标准化。即使切除的范围可能也不会影响癫痫的控制，但可能会不成比例地增加并发症发生率/死亡率。到目前为止，GKRS系列中没有一例出现中风或死亡。GKRS系列的HH在儿童和成人人群中报道的13年随访期间的无癫痫发作率为37% -60%。在目前的一系列患者中，在癫痫发作频率、严重程度和间接影响生活质量的AED反应方面都有显著改善。初始大分割GKRS治疗可以替代巨大HH患者的手术治疗。
传统上，具有初始GKRS的候选HH的尺寸较小(<3 cm)，与视觉器官保持安全距离，神经系统状态稳定。由于GKRS需要6个月到2个月的时间才能发挥作用，因此在神经系统状况恶化、认知能力下降、癫痫发作恶化或精神障碍等情况下，GKRS仍是一个不太可取的选择。作者在他们的中心，专门针对HH的不同治疗模式，并根据患者的要求和期望提供治疗(补充表3)。
一个有争议的并发症是放射外科引起的恶性肿瘤，尤其是在儿童人群。然而，在Wolf等人的发表的文献中，它被多次否定。即便如此，与其他替代治疗方案(如显微手术切除、SRT、或LITT)的并发症率和死亡率相比，这种风险也可以忽略不计(补充表3)。
在本系列中，6个月和每年一次的MRI随访未显示任何不良辐射影响。但我们应该启发父母，并系统地告知所有可能的结果，以帮助他们决定治疗方案。本研究的局限性是样本量小。虽然短期的结果是令人鼓舞的，但需要一个有更多参与者的长期预期登记来得出结论。
结论:
巨大下丘脑错构瘤(HH)是异常困难的神经系统疾病。初始大分割GKRS可能是作为单次/多次的替代方法，具有良好的结果和最小的并发症。
HH的管理仍然令人沮丧（ustrating a），因为患者太年轻，相关的内分泌失衡和癫痫发作对药物治疗有耐药性，影响神经认知结果和行为。鉴于这种罕见性，现有的文献对这种疾病和任何特殊的治疗方式都存在固有的偏见。治疗的异常困难要求采用多种方法和核心数据库监测，以便对这些患者进行适当的随访和间隔治疗。初始大分割GKRS是巨大病变的一种替代治疗方法，作为单一疗法或多模式疗法的一部分，具有类似的无癫痫发作结局。它可能以可承受的成本提供更好的结果。