益生菌调控肠道菌群对免疫检查点阻断治疗的影响
文章来源:高广琦,张和平.益生菌调控肠道菌群对免疫检查点阻断治疗的影响[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2021,4(9):111-117.
正 文
免疫疗法是当前用于科学研究和临床治疗多种恶性肿瘤的一类新型方法［1］。其中免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）主要是利用免疫检查点抑制因子（immune checkpoint inhibitors，ICIs）拮抗肿瘤的免疫逃逸，通过刺激T细胞介导针对肿瘤相关抗原的免疫反应，促进T细胞在肿瘤组织的浸润，提高效应T细胞（effector T cell）对肿瘤细胞的杀伤作用，从而重启和放大肿瘤‑免疫循环，实现肿瘤的免疫治疗［2, 3］。然而这一策略仅在少数患者中起到有效的治疗作用［1, 4］。免疫检查点阻断治疗效率的差别可归因于肿瘤的不同类型及患者的个体差异，这与患者肠道微生物组成密切相关［5］。本文综述了肠道菌群参与调控ICB治疗相关领域的研究进展以及潜在的分子机制，为进一步利用益生菌调节肠道菌群并促进肿瘤免疫治疗效率的研究提供理论支持。
1 免疫检查点阻断治疗的基本概念
免疫治疗是利用人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，其中主要参与杀伤肿瘤细胞的是细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和辅助性T细胞（helperT cell，Th），而起免疫抑制作用的是调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg细胞）。通常情况下，机体抗癌免疫系统有效杀死肿瘤细胞的过程分为7个连续环节，即肿瘤发生时释放的新抗原被树突状细胞捕获并呈递至T淋巴细胞，启动和激活的效应T细胞迁移并浸润到肿瘤组织，进而识别并杀死靶向肿瘤细胞，这一过程被称为肿瘤‑免疫循环［3］。被杀死的肿瘤细胞释放更多的肿瘤抗原，维持和扩大该循环的免疫反应。然而，肿瘤的发生可归因于上述任意环节出现异常而导致的肿瘤‑免疫循环失调。如肿瘤抗原未被识别；或识别的肿瘤抗原没有被树突状细胞和T细胞处理形成效应性T细胞反应，而是形成调节性T细胞反应；或形成的效应性T细胞未能迁移或浸润到肿瘤组织；又或浸润的效应性T细胞在肿瘤微环境中被某些因子抑制了活性［3, 6］。这些对免疫活性起负调控作用的因子中，程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD‑1）及其配体（programmed death‑ligand 1，PD‑L1），和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lym‑phocyte‑associated antigen‑4, CTLA‑4)是当前ICB治疗研究和应用中重点关注的靶位点因子。这些因子在机体免疫系统中的作用是防止T细胞过度激活导致的炎症损伤，即所谓的免疫检查点因子。
T细胞表面的CTLA‑4分子具有更高的亲和力，能够与CD28竞争结合抗原呈递细胞（antigen‑presentingcells, APC）表面的B7分子（CD80和CD86），从而传递抑制信号，导致T细胞的失活［7］。研究发现，CTLA‑4在肿瘤浸润的Treg细胞表面表达异常，其表达水平显著高于外周的Treg细胞以及外周和肿瘤的效应T细胞，抑制了CTLs对肿瘤细胞的杀伤作用，阻断CTLA‑4与B7之间的相互作用或清除肿瘤微环境的Treg细胞能够恢复抗肿瘤免疫反应［8］。PD‑1/PD‑L1是一对免疫检查点的关键调控因子，通过调节T细胞、B细胞的活性维持生物体自身的免疫平衡［9］。通常情况下，APC通过共刺激信号激活T细胞，释放的γ干扰素（interfer‑on‑gamma，IFN‑γ）诱导免疫细胞表达PD‑L1，当PD‑L1与T细胞表面的PD‑1结合后，会通过招募SHP1、SHP2磷酸酶和激活PTEN磷酸酶抑制ZAP70、PI3K的活性，阻断T细胞与APC的共刺激，抑制T细胞活性［9, 10］。然而一些肿瘤细胞能够通过表达PD‑L1分子而引起T细胞功能障碍，从而逃避免疫系统的监视与杀伤，促进肿瘤的生长［10］。因此，在肿瘤免疫治疗领域，利用抗PD‑1、抗PD‑L1或抗CTLA‑4单克隆抗体拮抗相应免疫检查点的靶向分子，能够重新激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，即为免疫检查点阻断疗法。
免疫检查点阻断疗法已成功应用于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和错配修复缺陷型结直肠癌等实体瘤的临床治疗中（表1），部分患者接受免疫治疗之后的总缓解率和客观缓解率显著提升［11］。尽管如此，ICB治疗的免疫应答效率却因患者的个体差异而处于较低的水平［10, 12］。在这一领域的研究中，越来越多的证据表明肠道菌群的组成特性与ICB治疗效率有明显的相关性［5, 13］。
2 肠道菌群与免疫检查点治疗
肠道微生物包含大量不同物种，其组成和代谢结构具有个体特异性［14］。肠道菌群被认为塑造并调节了宿主的免疫系统，既能够影响宿主的健康或疾病状态，又能作为生物标志物反映宿主的生理情况［15, 16］。在肿瘤免疫治疗领域，使用ICIs的疗效会因抗生素的使用而降低，而肠道中某些细菌的存在会显著提高免疫治疗效果，表明肠道菌群与ICB治疗效率有关［17］。
美国芝加哥大学的Gajewski TF团队［18, 19］首次发现并证实了肠道菌群可以促进基于PD‑1/PD‑L1靶位点的ICB治疗效果。2015年，该团队在研究中发现，在制备B16.SIY黑色素瘤小鼠模型时，同一品系、不同来源的小鼠（分别来自 Jackson Laboratory，简称 JAX和Taconic Farms，简称TAC）表现出不同的肿瘤生长情况。JAX小鼠肿瘤体积显著小于TAC小鼠，并且肿瘤特异T细胞的免疫反应更强，而混合饲养JAX和TAC小鼠则会消除这些差异，且TAC荷瘤小鼠的生理及病理表现更接近于JAX小鼠。这一现象提示，JAX小鼠肠道内共生细菌能够促进抗肿瘤免疫效应。为了检验这一假设，研究人员采用了粪菌移植(fecal microbiotatransplantation,FMT)的方法，发现JAX小鼠粪便能够改变并增强TAC小鼠的抗肿瘤免疫能力，并且在联合抗PD‑L1单克隆抗体的治疗中，能够显著地抑制肿瘤生长。随后的研究通过比较JAX小鼠、TAC小鼠与接受FMT 小鼠的肠道菌群组成，筛选到双歧杆菌（Bifi⁃dobacterium）是唯一与肿瘤免疫呈正相关的菌属，并且进一步研究表明，灌胃长双歧杆菌（B. longum）和短双歧杆菌（B. breve）能够间接调节树突状细胞特异基因的表达，进而促进CTLs在肿瘤组织的浸润并增加其活性，提高宿主的抗肿瘤免疫反应［18］。该研究团队进一步采用“从人到鼠”的策略围绕PD‑1这一靶位点展开，收集了42例黑色素瘤患者在接受抗PD‑1治疗前的粪便样品，结合16S rDNA鉴定、宏基因组测序和实时荧光定量PCR的方法，比较分析了对药物产生免疫反应与未产生免疫反应的患者之间肠道菌群组成的差异，得到与ICB免疫应答相关的肠道细菌。与上述2015年该团队关于小鼠的研究结果一致，肠道菌群中的B.longum的丰度与ICB治疗效率存在正相关性（Spearmanρ=0.83，P<0.0001），说明B. longum在人体中同样具有促进肿瘤免疫治疗效率的作用，这一结论也提供FMT的方法得以证实，移植了ICB治疗有效患者粪便的小鼠，对抗PD‑1单克隆抗体的敏感度得到了显著提高［19］。
另外两项关于肠道菌群影响PD‑1/PD‑L1靶位点免疫治疗效率的研究，以“背靠背”的形式于2018年发表在同一期《科学》杂志上。其一，在法国古斯塔夫·罗西研究所（GRCC）肿瘤研究中心的肿瘤免疫学家Laurence Zitvogel领导的研究中［20］，发现无论是荷瘤模型小鼠试验还是肿瘤患者的临床数据，抗生素的使用都会影响抗PD‑1的免疫疗效，推测与宿主的肠道微生物有关。然后作者利用宏基因组测序技术，分析了100例肿瘤患者（非小细胞肺癌患者60 例、肾细胞癌患者40 例）的粪便菌群组成，根据患者的免疫反应或无进展生存期的长短分组，发现嗜黏蛋白‑艾克曼菌（Ak⁃kermansia muciniphila）与患者的部分缓解、病情稳定、病情恶化及死亡相关（P=0.007）。进一步试验表明，ICB治疗有效患者的粪便移植和A. muciniphila或海氏肠球菌（Enterococcus hirae）（该团队先前研究发现的能够参与免疫调节的菌种［21］）单菌株的灌胃，均能够有效改善和提高抗PD‑1对荷瘤小鼠的治疗效果。产生这一结果的潜在机制，是目标菌株可以刺激肿瘤微环境的树突状细胞分泌IL‑12，增加Th1细胞在肿瘤组织的浸润［20］。其二，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Wargo教授团队［22］研究发现，在ICB治疗中，黑色素瘤患者肠道中高丰度的瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和粪杆菌（Faecalibacterium）可以通过增加抗原呈递和改善效应T细胞功能增强抗肿瘤免疫反应。而肠道菌群多样性降低、拟杆菌（Bacteroidales）丰度高则会限制肿瘤内淋巴细胞和髓样细胞的浸润，导致全身免疫和抗肿瘤免疫反应受损。
肿瘤在CTLA‑4靶位点的免疫治疗方面同样受到肠道菌群的影响［20］。Vétizou M等［23］研究发现，抗生素处理的小鼠或无菌（germ free，GF）小鼠的抗CTLA‑4免疫疗效降低，与肠道菌群结构被破坏、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）丰度下降有关，粪便移植或有益菌种干预能够有效恢复宿主对抗CTLA‑4的抗肿瘤免疫反应，其机制是细菌抗原与肿瘤抗原的交叉呈递刺激树突状细胞释放IL‑12，激活肿瘤Th1辅助细胞，从而增强CTLA‑4阻断治疗效果。在临床研究中，晚期肾细胞癌、非小细胞肺癌、转移性黑色素细胞瘤患者的抗CTLA‑4免疫疗效同样因抗生素的使用而下降，患者肠道中拟杆菌门和厚壁菌门的多样性和丰度与治疗效果存在相关性［24‑26］。
除此之外，还有研究报道了肠道菌群联合其他ICIs对肿瘤的抑制作用［27］。表达CD47 也是肿瘤细胞逃避免疫的一种途径，阻断这一分子能够促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。在这项来自美国得克萨斯大学西南医学中心和芝加哥大学的研究中，抗生素清除肠道内或肿瘤内细菌的小鼠失去了抗肿瘤免疫能力，而以口服、瘤内注射或静脉注射的方式补充双歧杆菌，则能够使荷瘤小鼠恢复抗CD47的免疫反应。进一步深入研究发现，定植于肿瘤内的双歧杆菌联合抗CD47治疗，可通过激活名为干扰素基因刺激蛋白（stimulatorof interferon genes，STING）的免疫信号传导途径，增加树突状细胞的交叉呈递，进而活化下游免疫细胞，完成肿瘤细胞的杀伤作用。
最近一项FMT的临床试验证明，肠道菌群的调节在人体中同样具有增强免疫治疗有效性的作用。受试肿瘤患者首先以粪便胶囊的方式移植了曾在抗PD‑1治疗后1年内完全缓解的转移性黑色素瘤患者的肠道细菌，然后同样接受抗PD‑1治疗，其中1例患者完全缓解、2例患者部分缓解。产生这一临床表现的原因是FMT治疗改变了受体患者的肠道菌群组成，从而调节肠道固有层及肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和免疫相关信号通路基因的表达［28］。
以上研究表明，在肿瘤患者临床数据或荷瘤小鼠试验研究中，肠道菌群的破坏或缺失会损害基于PD‑1/PD‑L1、CTLA‑4或CD47靶位点的肿瘤免疫疗效。肠道中特定菌群富集与ICB治疗的免疫应答相关（表2）。在治疗中能够得到有效缓解个体的粪便微生物可帮助受体小鼠恢复抗肿瘤免疫反应。人或小鼠肠道中的关键菌种能够促进宿主肿瘤微环境树突状细胞的抗原呈递作用，进一步增加CTLs、Th细胞在肿瘤组织的浸润，抑制肿瘤增长，提高生存率，从而改善肿瘤的ICB治疗效果。
3 肠道菌群影响免疫检查点阻断治疗的途径
肠道菌群对肿瘤免疫检查点阻断治疗影响的作用方式，包括细菌代谢产物的间接调控作用和肠道细菌易位、定植于肿瘤组织的直接作用。
3.1 肠道菌群代谢产物对ICB的作用 肠道细菌产生的代谢物质可以调节其他细菌的组成和活性，也可以直接穿越肠屏障作用于宿主，影响宿主生理、激活宿主免疫，这些物质包括短链脂肪酸（short‑chain fatty acids，SCFAs）、吲哚丙酸（indolepropionic acid，IPA）、色胺（tryptamine）和次级胆汁酸（secondary bile acid）［30］。其中短链脂肪酸和次级胆汁酸在肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫方面是重要的研究方向。
3.1.1 短链脂肪酸 细菌利用肠道中未消化的碳水化合物发酵产生SCFAs，在宿主体内起到促进CD8+记忆T细胞形成［31］和诱导Th1、Th17细胞［32］及Treg细胞［33］分化的作用。肿瘤微环境的Treg细胞不利于肿瘤的免疫治疗，因此由肠道细菌代谢产生的SCFAs可通过平衡 Th 细胞和 Treg 细胞来调节宿主的免疫平衡［34］。Nomura M等［35］研究表明，在抗PD‑1治疗中产生抗肿瘤免疫反应的患者，其粪便中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的浓度以及血浆中丙酸和异戊酸的浓度均显著升高（P<0.05）。同样，Botticelli A等［36］利用代谢组学技术分析了非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗前的粪便样品，发现丙酸、丁酸等短链脂肪酸和赖氨酸和烟酸等氨基酸与抗PD‑1治疗的长期获益有显著的正相关性。然而与之相反的是，Coutzac C等［37］发现接受抗CTLA‑4治疗转移性黑色素瘤的患者，治疗前柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的富集与总生存期和无进展生存期正相关，患者及肿瘤小鼠模型治疗前血清中的丁酸盐含量与ICB疗效呈负相关。小鼠实验结果表明，丁酸盐抑制了抗CTLA‑4介导的树突状细胞成熟，并促进了Treg细胞分化，从而降低了免疫治疗效率。尽管不同研究得到的结果有所出入，但SCFAs在ICB治疗期间发挥的免疫调节作用不容置疑，结合宿主自身和肠道菌群的个体因素，有助于更深刻地识别这类细菌代谢产物的特异性，因此短链脂肪酸可作为肿瘤免疫治疗的预测性生物标志物。
3.1.2 胆汁酸 宿主合成并分泌到小肠的胆汁酸（初级胆汁酸），95%在回肠末端被重吸收，剩余部分到达大肠后被共生的肠道细菌利用，产生次级胆汁酸。初级胆汁酸和次级胆汁酸可作为信号分子，靶向作用于宿主免疫细胞的胆汁酸受体，主要是G蛋白偶联受体（Gprotein‑coupled receptors，GPCRs）与核受体（nuclearreceptors，NRs）［30］。胆汁酸具有抗炎作用，可通过与TGR5/FXR胆汁酸受体的结合抑制NLRP3活性，进而下调树突状细胞和单核细胞的TNF‑α和IL‑12，增加巨噬细胞IL‑10的产生，以此破坏免疫细胞的促炎功能［38］。另外，胆汁酸还参与调节T细胞的功能。Hang S等［39］通过对胆汁酸代谢物的筛选，发现石胆酸（lithocholicacid，LCA）的2种衍生物（3‑oxoLCA和isoalloLCA）可在小鼠调控Th17和Treg细胞平衡。其中3‑oxoLCA通过抑制RORγt的转录活性从而抑制Th17细胞分化，而isoalloLCA则通过表观修饰的作用，增加FoxP3启动子区域H3K27乙酰化从而促进Treg细胞分化［39］。SongX等［40］同样发现小鼠肠道RORγ+Treg细胞的积聚与粪便中特定胆汁酸含量增加有关。据研究报道，胆汁酸代谢与肿瘤的发展与治疗有关。Cao H等［41］研究表明脱氧胆酸引起的肠道失调增加了结直肠癌的发展［41］。Ma C等［42］研究发现，肠道菌群介导的初级‑次级胆汁酸转化与肝脏抗肿瘤免疫有关。初级胆汁酸能够诱导肝窦内皮细胞表达CXCL16，进而在肿瘤组织招募自然杀伤性 T 细胞杀死肿瘤细胞；而定植的梭菌（Clostridium）将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸，减少了肝脏自然杀伤性 T 细胞的聚集，导致肿瘤增长升高［42］。由此可见，胆汁酸信号途径在健康和疾病中既发挥抑制炎症的作用，又存在促进肿瘤免疫的潜在功能。尽管胆汁酸及其受体在肿瘤的ICB治疗领域尚缺乏足够的证据，但仍可以认为肠道菌群调控的胆汁酸代谢与肿瘤免疫监测之间存在联系［43］。
3.1.3 其他肠道菌群代谢物 研究发现，肠道细菌产生的代谢物肌苷在ICB治疗中能够增强宿主的抗肿瘤免疫反应［29］。这项研究由加拿大卡尔加里大学的McCoyKD团队完成，全面系统地挖掘了ICB治疗中起关键作用的肠道细菌及其代谢产物，深度解析了细菌‑代谢物‑宿主肿瘤免疫的调控机制。该团队在抗PD‑L1和抗CTLA‑4治疗有效的小鼠肿瘤组织中培养到7种特异细菌，然后将这7种细菌一一灌胃于新一批待接受免疫治疗的荷瘤小鼠，发现其中的约氏乳杆菌（Lac⁃tobacillus johnsonii）和欧陆森氏菌（Olsenella）可增强抗CTLA‑4 疗效，假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseu⁃dolongum）对抗CTLA‑4和抗PD‑L1治疗均有促进作用。进一步研究发现，B. pseudolongum既没有经肠道易位至肿瘤组织，也不能独自起到抑制肿瘤的作用，而是促进了Th1细胞的分化，结合抗CTLA‑4则能够进一步激活Th1细胞。随后进行的一系列多层次研究阐述了这一机制。B. pseudolongum产生的代谢物肌苷经消化道进入血液循环，与靶细胞的肌苷2A 受体（ad‑enosine 2A receptor，A2AR）结合后调控Th1的分化，当外源性IFN‑γ存在时，肌苷会明显促进初始T细胞向Th1分化，不存在 IFN‑γ 时则会抑制 Th1分化。而抗CTLA‑4能够增强CD4+T细胞和CD8+T细胞IFN‑γ的产生。值得注意的是，口服肌苷需要配合ICB和CpG共刺激物才能实现肿瘤的有效抑制，否则反而会促进肿瘤生长。
肠道菌群代谢途径在影响ICB治疗应答方面发挥着重要作用。细菌代谢产物的类型、剂量等因素的变化，会改变宿主的免疫平衡。因此，粪便或血液的代谢物分子可作为识别早期进展患者和长期应答患者的预测性生物标志物。
3.2 细菌在肿瘤的易位 如果说肠道菌群产生的代谢物对ICB治疗是间接调控作用，那么细菌从肠道易位至肿瘤并作为辅助物质激活抗肿瘤反应的可能情况被认为是肠道菌群对肿瘤免疫的直接影响。尽管肿瘤中是否存在细菌这一话题备受争议，得克萨斯大学MD安德森癌症中心及以色列魏茨曼科学研究院的研究团队先后提供了患者肿瘤组织的石蜡切块中存在微生物的有力证据［44, 45］。这两项研究采用极为严格的无菌操作条件和大量的对照试验来排除外源细菌的污染，发现肿瘤内细菌主要存在于肿瘤细胞和免疫细胞内，且微生物组成特征和多样性与肿瘤类型、患者生存期以及免疫治疗反应有相关性。在此之前的研究也已经表明，肿瘤内的厌氧环境为细菌的生长和定植创造了有利条件［46］。目前已有组织和肿瘤内的细菌是从肠道迁移而来的相关证据。首先，在宿主处于炎症损伤的情况下，肠道细菌能够突破肠屏障进入次级淋巴器官进而迁移至其他远端组织［47, 48］。在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂能够引起肠道炎症，并且经历过某种程度肠道炎症的患者对ICB治疗的反应更强，可能是ICB处理使肠上皮淋巴细胞激活所致［49］。虽然迁移出肠道的细菌通过何种途径易位至肿瘤或其他组织的机制尚不明确，但研究发现静脉注射的细菌会在肿瘤中聚集，肿瘤内血管的渗漏使细菌在肿瘤组织定植也是可以预期的［27］。Routy B等［20］对小鼠进行A. muciniphila灌胃和抗PD‑1处理后，在肿瘤组织中发现细菌感染引起的肉芽肿，说明存在肠道细菌易位至肿瘤的可能性。进入肿瘤的细菌能够激活固有的免疫途径，通过树突细胞的交叉呈递作用招募免疫细胞并促进其肿瘤浸润，启动或增强抗癌免疫反应［11］。
4 益生菌干预在免疫检查点阻断治疗中的作用
益生菌被定义为当剂量足够时，能给宿主带来健康益处的活微生物，能维持肠道菌群结构，参与宿主的促进消化吸收、平衡氧化动态、缓解炎症反应、提高机体免疫等功能［50］。此外，益生菌在肿瘤的预防、治疗以及减轻常规抗癌治疗产生的不良反应方面也发挥重要的作用，这些益处大部分是通过调节宿主免疫和炎症反应来实现的［51］。在荷瘤小鼠ICB治疗试验中，如前文所述，服用B. longum、B. breve［18］、A. muciniphila、E. hirae［20］、B. pseudolongum、L. johnsonii、Olsenella［29］能够显著提高荷瘤小鼠ICB治疗的抗肿瘤反应。另外，Tanoue T等［52］利用11株筛选自健康人肠道且具有抗肿瘤免疫潜能的有益菌株，发现这11株菌的混合定植增强了肿瘤模型小鼠的ICB免疫疗效。在临床研究中，尽管存在一些菌株和配方的临床结果相互矛盾的情况［53］，仍有大量临床试验旨在研究肠道菌群在肿瘤的治疗和并发症的缓解中发挥的重要作用［54］，其中正在进行的益生菌辅助ICI药物治疗肿瘤的临床项目如表3所示。除此之外的研究表明，Tomita Y等［55］调查了118例非小细胞肺癌患者在接受ICB治疗前使用益生菌的情况，发现丁酸梭菌（Clostridium butyricum）MI‑YAIRI 588的服用与患者无进展生存期的延长显著相关，可能对肿瘤患者ICB的治疗效果有积极影响。乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）BI‑04、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）NCFM复合益生菌，以及益生菌产品Primal Defense® ULTRA Probiotic Formula分别在结直肠癌和乳腺癌的临床治疗中起有益作用［56］。
5 总结
肿瘤的免疫检查点阻断治疗效果受到肠道菌群的影响，宿主肠道菌群的结构抑制或促进ICB治疗的免疫应答，因此肠道菌群的检测和调节可作为ICB治疗的诊断工具和治疗策略。肠道细菌能够增加树突状细胞的抗原呈递，促进T细胞的肿瘤浸润，维持肿瘤‑免疫循环，提高宿主的抗肿瘤免疫反应。一方面，细菌的代谢产物能通过配体‑受体的关系调控宿主基因表达，调节免疫细胞分化及活性；另一方面，ICB引起的炎症反应为肠道细菌在肿瘤组织的易位和定植创造了可能性，而瘤内细菌抗原激发的免疫反应进一步促进了ICB疗效。因此，提供健康的肠道菌群是优化ICB治疗的有效途径。避免治疗前和治疗过程中抗生素的使用。通过粪菌移植改变患者肠道菌群组成，这一方法能为受体患者提供更加完整的菌群结构。另外，益生菌对肠道菌群的调节、改善和平衡作用更应该受到重视。相比之下，这种食品乃至药品类的微生物制剂更容易被人们接受。因此，发掘和利用能够有效促进ICB疗效的功能益生菌，特别是开发具有我国自主知识产权的益生菌菌株以及个性化定制的益生菌产品，在科学研究和生物治疗领域都具有重要的意义。