服用氯吡格雷，应选用哪种PPI？

氯吡格雷为抗血小板药物，是一类通过抑制血小板功能而抑制血小板血栓形成的药物，可用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件，如近期心肌梗死者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病者；急性冠脉综合征者，如非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架者；与阿司匹林联合，及用于ST段抬高性急性冠脉综合征者；与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。

一

氯吡格雷可引起消化道损伤及出血

抗血小板药物可致反酸、恶心和腹胀等消化道损伤症状，严重者可引起消化道出血。既往溃疡病史、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或糖皮质激素的长期使用、胃食管反流病史、幽门螺杆菌（Hp）感染、高龄及长期饮酒史等更易致症状出现。抗血小板药物所致消化道损伤在其服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰。

氯吡格雷引起的消化道损伤及出血机制与阿司匹林不同，其并不直接损伤消化道黏膜，而是通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，进而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合，因而与阿司匹林联合用药时损伤更为严重。氯吡格雷可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，如阿司匹林导致的消化道损伤，当两者联用时，消化道出血发生率较单用一种抗血小板药物风险增加2-3倍。氯吡格雷对肠胃刺激相对小些，但氯吡格雷引起的胃肠道出血风险不比阿司匹林低。

质子泵抑制剂（PPI）是预防氯吡格雷相关消化道损伤的首选药物，优于H2受体拮抗剂。但氯吡格雷是前体药物，口服后需在肝脏细胞色素P450酶作用下转化为有活性的代谢产物后，才能与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12不可逆结合，抑制血小板活性从而发挥抗血小板效应。

氯吡格雷转化为有活性的代谢产物主要涉及CYP2C19，其次为CYP3A4，而CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响其抗血小板作用。CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力。

二

氯吡格雷与PPI联用的注意事项

常见PPI主要有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑（埃索美拉唑）。其有肝药酶抑制作用，奥美拉唑、艾司奥美拉唑（埃索美拉唑）主要通过CYP2C19途径代谢，对CYP2C19的竞争性抑制作用较强；兰索拉唑主要通过CYP3A4途径代谢；泮托拉唑除可通过CYP3A4途径代谢外，还可转硫基旁路代谢；雷贝拉唑经细胞色素P450转化，但其对CYP2C19的依赖性较小，主要代谢产物为硫醚和羧酸，因而对CYP2C19酶竞争性抑制及受其基因多态性影响最小。5种PPI对CYP2C19抑制强度为奥美拉唑＞艾司奥美拉唑（埃索美拉唑）＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。临床若需合用PPI与氯吡格雷，可选用影响较小的PPI雷贝拉唑或泮托拉唑。

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识》（2018年）中指出，氯吡格雷易引起胃黏膜损伤，部分PPI会抑制其转化为活性产物，而降低氯吡格雷疗效，使血栓不良事件增加。其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，泮托拉唑、雷贝拉唑影响较弱，其他PPI影响不显著，故应避免氯吡格雷、奥美拉唑联用。正常使用氯吡格雷者，若需应用PPI，可考虑选用泮托拉唑或雷贝拉唑。此外，PPI若联用氯吡格雷抗血小板治疗，应选用对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑或雷贝拉唑。

《质子泵抑制剂优化应用专家共识》（2020年）中指出，PPI尤其是奥美拉唑、艾司奥美拉唑可能通过抑制CYP2C19活性，使氯吡格雷活性代谢产物生成减少，但这种基于药代动力学/药效学的相互作用在主要心血管事件等临床结局方面的影响，目前研究结果并不一致，其对临床事件的影响尚无定论。

【优化建议】基于目前证据暂时认为PPI可与氯吡格雷合用（否决-同意率：55.56%）。

【修改后优化建议】基于目前的循证证据，PPI与氯吡格雷合用并无有临床意义的相互作用发生，与氯吡格雷合用时，不推荐因潜在的相互作用特殊选择某种PPI（否决-同意率：66.67%）。

《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见（广东省药学会2019年7月1日）》中指出，PPI与氯吡格雷联用的相互作用存在争议，需与氯吡格雷联用时，建议使用争议较小的PPI。

《冠心病合理用药指南（第2版）》（2018年）中指出，由于氯吡格雷需在肝脏中转化为活性产物后才能发挥药效，其中涉及CYP2C19酶。故氯吡格雷与PPI联用时，应首选对肝酶CYP2C19抑制强度小的药物。

《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》（2015年）中指出，氯吡格雷与PPI一样为前体药，且都主要通过CYP2C19代谢，二者同时应用将产生竞争抑制，影响氯吡格雷的疗效。曾有研究报道，PPI与氯吡格雷联用会增加心血管事件的发生率。

为此，美国FDA曾在2009年多次就氯吡格雷与PPI的联合应用提出了“黑框警告”，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑。若正使用氯吡格雷者需使用PPI，应考虑使用不会产生明显相互作用的PPI，如泮托拉唑等；或正使用PPI者，需使用抗血小板药物时，避免选用氯吡格雷。但国内外也有研究结果提示，PPI与氯吡格雷联用并未增加心血管事件的发生率，这些研究结果得到有关指南的认可。

《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》（2009年）中指出，有研究提示，氯吡格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发生率，故应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷联合PPI治疗的使用。

《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》（2013年）中指出，氯吡格雷联合PPI可显著减少消化道不良反应，显著降低消化性溃疡的复发率，尤其降低上消化道出血的发生率。尽管PPI与氯吡格雷在药代动力学上存在相互作用，且体外血小板功能研究证实PPI减弱氯吡格雷的抗血小板作用。但目前并没有大规模临床研究证实PPI增加服用氯吡格雷的心血管病者心血管病事件和死亡率。

2009年至今，美国FDA与欧盟相继警示氯吡格雷不要与奥美拉唑（及埃索美拉唑）联用，但是不包括其他PPI。临床实践中，是否预防性使用PPI以减少抗血小板药物的消化道损伤，临床医师应根据患者的个体特点、用药时间等评估。对消化道出血高危者仍需联合PPI，但应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑、埃索美拉唑。

参考资料：

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[12]预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见（广东省药学会2019年7月1日）.

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：高丽丽