《中华肝脏病杂志》：肝窦阻塞综合征诊断标准
中华肝脏病杂志，2020.28（12）：1064-1068
作者：刘璐 张玮 诸葛宇征
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20190415-00124
摘要
肝窦阻塞综合征（HSOS）是肝血窦、肝小叶中央静脉和 / 或小叶间静脉内皮细胞损伤导致管腔狭窄或闭塞，以肝损伤和急性窦性门静脉高压为特征的一种肝脏血管性疾病。大多数 HSOS 为轻型经过，但严重患者可导致多器官功能障碍 / 衰竭，病死率高达 70% ～ 80%。因而尽早识别 HSOS，并给予及时的治疗至关重要。现介绍目前临床上用于诊断HSOS的标准，包括改良Seattle标准、Baltimore 标准和“南京标准”，并对其特点、适用范围和局限性进行综述。
正文
1953 年，Hill 等 [1] 报道牙买加儿童因食用含吡咯生物碱（pyrrolizidine alkaloid，PA）的狗舌草而导致一种肝脏疾病，并最先称之为肝小静脉闭塞病（hepatic veno - occlusive disease，HVOD）。1999 年 DeLeve 等 [2] 发现该病肝脏损伤的最早期、最根本表现是肝窦内皮细胞损伤、脱落，后续出现一系列继发损伤，故建议以肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）替代肝小静脉闭塞病作为该疾病的诊断名称。HSOS 是由各种病因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血性肝损伤和急性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病 [3 - 6] 。其临床表现主要有乏力、腹胀、纳差、肝肿大、黄疸、肝区疼痛和顽固性腹水等 [7 - 8] 。HSOS 病因复杂，国外报道主要原因与造血干细胞移植前应用大剂量细胞毒性药物（环磷酰胺、白消安 + 环磷酰胺等）有关 ；而我国以食用含 PA 的中草药最为常见，主要为服用土（菊）三七引起 [9 - 10] 。此外报道的还有猪屎豆、野百合、千里光、一点红等 [11 - 12] 。经皮经肝或经颈静脉肝穿刺取肝组织做病理检查被认为是确诊 HSOS 的金标准，但由于 HSOS 病变分布不均匀，肝活检不一定能取到典型病变，且该技术对器械及操作人员技术的要求较高，在临床实践中应用困难，故多依赖于病史和临床特征做出诊断 [13] 。目前国际上常用的与造血干细胞移植相关 HSOS（hematopoietic stem cell transplantation induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT - HSOS）临床诊断标准包括改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准 [14] 。PA 所致 HSOS 与 HSCT - HSOS 在病因、基础疾病、临床特征上存在显著不同 [15] ，因此，为了指导我国吡咯生物碱相关 HSOS 的诊治，2017 年中华医学会消化病学分会肝胆协作组组织编撰的《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》提出了吡咯生物碱相关 HSOS（pyrrolidine alkaloid - related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA - HSOS）诊断的“南京标准” [4 - 5] ，初步统一了 PA - HSOS 的诊断标准。本文根据对既往文献回顾对 HSOS 的诊断标准作简要综述。
一、
HSCT - HSOS 的诊断标准
1. HSCT - HSOS 的发病机制和危险因素：
1979 年 Jacobs 等首次报道了 HSCT 后出现的 1 例 HVOD 病例 [16] 。此后，HSCT 被认为是西方国家发生 HVOD 的主要病因。HSOS 是造血干细胞移植相关的最常见、危及生命的早期并发症之一，平均发病率约为 14%（0 ～ 60%），严重影响移植后患者生存率 [17] 。HSCT - HSOS 的病理生理机制尚未完全清楚，有学者认为主要是由于高剂量烷化剂化疗预处理方案（如白消安、环磷酰胺等）产生的毒性代谢物损伤肝窦内皮细胞及肝细胞引起。此外，局部释放的细胞因子诱导内皮细胞上细胞黏附因子的活化，导致局部细胞损伤脱落及凝血途径的激活也参与 HSOS 的发生 [18 - 19] 。重度 HSOS 病情进展迅速，可导致多器官功能障碍 / 衰竭，病死率高达 70% ～ 80%。与其他移植相关并发症不同，HSOS 患者的临床表现复杂多样，重度 HSOS 需具备明确的器官功能障碍 / 衰竭的临床表现才能诊断，例如严重的肺功能、肾功能障碍等 [20] 。目前有研究证明去纤苷能有效预防和治疗 HSCT - HSOS，故评估移植患者有无罹患 HSCT - HSOS 的危险因素，积极预防和早期诊断、治疗极为重要 [14] 。
一般而言，HSCT - HSOS 的危险因素可分为两类 ：（1）移植前因素 ：已存在的肝功能障碍（转氨酶升高，纤维化或肝硬化，移植前低假胆碱酯酶水平或低白蛋白水平）；存在肝转移 ；高龄 ；肝脏放射治疗史 ；移植前使用万古霉素或阿昔洛韦 ；之前有过干细胞移植等。（2）移植相关因素 ：高剂量预处理方案 ；同种异体移植（与自体移植相比）；白消安，尤其当药时曲线下面积 > 1 500 μmol·L -1 ·min -1 ，与环磷酰胺联合使用 ；全身照射，特别是与环磷酰胺联合使用（取决于总剂量及次数）；移植物来自无关供体或 HLA 不匹配的相关供体 [21 - 23] 。
2. Seattle 标准、改良 Seattle 标准、Baltimore 诊断标准的内容：
1984 年 MaDonald 等回顾性分析了连续 255 例接受骨髓移植患者的临床特征，其中 53 例（21%）最终发生 HVOD，通常在移植后 3 周内出现黄疸、肝脏肿大、腹水。MaDonald 等提出针对 HSCT - HSOS 诊断的 Seattle 标准 [24] 。1987 年 Jones 等回顾性分析了连续 235 例接受骨髓移植的患者，其中 52 例（22%）患者均在移植后 21d 内发生 HVOD，并分别于移植后 8.6 d、10.6 d 出现体重增加和高胆红素血症，98% 患者出现高胆红素血症（≥ 34.2 μmol/L），92% 患者体质量增加 5%，90% 患者出现肝脏肿大。故基于 Seattle 标准提出了 Baltimore 标准（表 1） [25] 。Baltimore 标准较 Seattle 标准更为严格，增加了血清胆红素升高的具体值及体质量升高的百分比。1993 年 MaDonald 等进行的一项前瞻性队列研究，纳入移植后患者 355 例，其中 190 例发生肝小静脉闭塞症，发生率为 54%（95% CI ：48% ～ 59%），其中 98% 患者出现体质量增加，20 d 内体质量增加（6.4±4.2） kg，（增加百分比为 10.9%±7.1%），99% 患者出现高胆红素血症（≥ 34.2 μmol/L），故在最初的 Seattle 标准基础上增加了胆红素升高的具体值及体质量增加的百分比，并将其修改为改良 Seattle 标准（表 1） [22] 。此时的改良 Seattle 标准与 Baltimore 标准内容较为接近，只是 Baltimore 标准将“血清胆红素≥ 34.2 μmol/L”作为诊断的必要条件。目前使用的主要是改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准诊断，在过去 30 年中已广泛应用于临床实践，然而，尚没有研究对上述标准的诊断效能进行验证。
3. Seattle 标准、 改良 Seattle 标准、Baltimore 诊 断标准的不足之处：
此外，上述标准亦存在一些不足之处 ：① HSOS 多发生于移植后 30 d 内，但 30 ～ 65 d 也有相关报道 [26] 。此外，随着预处理方案不断改善，强度 / 毒性降低，导致 HSOS 发病率降低，自然史也发生变化，迟发性 HSOS 的发生率增加 [20] 。然而 Seattle 标准、改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准诊断主要是基于 HSCT 后 3 周内出现肝脏肿大、肝区疼痛、腹水等临床表现，对于 HSCT 治疗 3 周以后出现的 HSOS 可能漏诊。②上述标准均未区分成人及儿童患者，然而儿童和成人的 HSCT - HSOS 患者具有不同的特点，绝大多数成人患者有高胆红素血症，但儿童患者中约 30% 无高胆红素血症，故上述标准在儿童患者中可能导致漏诊，有必要在上述标准的基础上制定适用于儿童患者的诊断标准 [27] 。③根据既往文献报道，多数 HSOS 患者具有特征性影像学改变，然而 Seattle 标准、改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准中均未提及影像学在诊断中的价值。综上所述，以上不足可能影响 HSOS 诊断标准的灵敏度和特异性，是否需要进一步完善值得商榷。具体包括 HSCT 后症状出现的日期、总胆红素升高的幅度、影像学改变、门静脉血流动力学特征等，并对儿童及成人进行区分 [21] 。
二、
PA - HSOS 诊断标准 ：“南京标准”
1.“南京标准”提出的源由 ：
PA - HSOS 是服用含 PA 植物引起的 HSOS。近年来，我国报道的 PA - HSOS 发病率呈上升趋势，由于 PA 服用史容易遗漏，PA - HSOS 具有散发的特点，且 HSOS 患者的临床表现缺乏特征性，常易误诊为急性 / 亚急性重症肝炎、各种原因失代偿期肝硬化、布加综合征等疾病，影响疾病的早诊早治，严重时可发展为重症或多器官功能衰竭，病死率较高 [3，26] 。对于 PA - HSOS 的诊断，从前无统一的诊断标准，一定程度上参考改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准。然而，由于 PA - HSOS 和 HSCT - HSOS 在流行病学、病因、临床特征和基础疾病等方面有诸多不同，使用改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准诊断 PA - HSOS 有明显的局限性。直至 2017 年，“吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017，南京）”提出了 PA - HSOS 诊断的“南京标准”（表 1） [4 - 5] 。PA - HSOS 的诊断基于含 PA 植物服用史、腹胀和 / 或肝区疼痛、肝大和腹水的临床表现、肝功能损害的实验室检查、典型的影像学表现。此外，“南京标准”中也提出，明确的 PA 服用史结合典型的病理表现也可以诊断 PA - HSOS。典型病理可表现为肝腺泡 Ш 区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血和肝细胞凝固性坏死 [4 - 5] 。然而，由于血小板减少、凝血异常、大量腹水，大多数的 PA - HSOS 难以进行经皮经肝脏活检，需行经颈静脉肝活检 [13]。
2.“南京标准”的内容：
首先，“南京标准”中增加了含 PA 植物服用史。国内报道的 HSOS 多于服用含 PA 植物后发生。含 PA 植物分布广泛，世界上约有 3% 有花植物（6 000 余种）含有 PA，主要包括紫草科（所有属），菊科（千里光族及泽兰族）及豆科的猪屎豆属等，其中中国最广泛使用的为土三七 [28] 。近年来，很多文章报道了在各种食物中检测到 PA，包括蜂蜜、牛奶、沙拉、茶叶、羊肉等 [29] 。PA 的毒性主要来自于其在肝脏中细胞色素 P450 酶系催化后的产物—脱氢吡咯，后者有很强的亲电性，与组织中亲核性的大分子，如酶、蛋白质、DNA/RNA 结合，引起细胞损伤 [30] 。近年来多篇文章报道国内的 HSOS 患者中绝大多数有 PA 服用史。徐小俊等回顾性分析了 42 例 HSOS 患者的临床特征，所有患者均在服用土三七后发病，多因外伤、腰背痛等原因服用土三七，用量约 120 ～ 1 300 g，服用时间平均为 13 d 至 4 个月，平均 36 d [8] 。张艳亭等的一项回顾性研究对35例HSOS患者进行临床分析，其中31例（88.6%）有土三七服用史，2 例有其他中药服用史 [9] 。
其次，“南京标准”将“血清胆红素≥ 34.2 μmol/L”修改为“血清总胆红素升高或其他肝功能异常”。近期朱成凯等 [31] 的一项总结了 PA - HSOS 患者临床特征的单中心回顾性研究发现 ：纳入 115 例 PA - HSOS 患者，患者入院时总胆红素中位数为 37.9 μmol/L（26.50 μmol/L, 38.60 μmol/L）, 大多数患者总胆红素仅轻度升高，约 1/3 患者胆红素水平低于 34.2 μmol/L，如参考改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准诊断 PA - HSOS 可能会造成这部分患者漏诊。因此， “南京标准”不再对血清总胆红素升高幅度作出定量要求。另外，相对于改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准，“南京标准”不再将体质量增加纳入到诊断内容当中。这是因为，相较于 HSCT - HSOS 患者的体质量易于监测（造血干细胞移植后的患者住院期间常定期监测体质量），PA - HSOS 患者是散发病例，体质量变化情况通常难追溯。
更为重要的是，“南京标准”中增加了影像学表现，PA - HSOS 患者影像学有明显特征，典型 CT 及 MRI 表现对 HSOS 具有重要诊断价值 [4 - 5] 。CT 主要表现为 ：平扫显示腹水，肝实质密度不均匀减低，增强后呈特征性“地图样”、“花斑样”不均匀强化，且肝脏异常斑片强化程度与临床严重程度相关 [32] 。MRI 表现为门静脉期及延迟期肝实质不均匀片状强化，肝叶、段静脉腔内造影剂充盈不良 [10] 。近期一项单中心回顾性研究 [33] 验证了增强 CT 在 PA - HSOS 中的诊断价值 ：纳入 PA - HSOS 患者（ n = 71），布加综合征（ n = 57）及肝硬化（ n = 165）患者，CT 增强后呈斑片状强化，诊断 PA - HSOS 的灵敏度（SE）为 92.96％，特异性（SPE）为92.79％，阳性预测值（PPV）为 80.49％，阴性预测值（NPV）为 97.63％，准确度为 91.83％。这表明增强 CT 诊断 PA - HSOS 的诊断效能较理想，可以作为 PA - HSOS 诊断的一种有效、简便的非侵入性方法。
3.“南京标准”的验证：
“南京标准”诊断标准的诊断效能仍缺乏系统的评价与验证。近期一项临床研究 [34] 对“南京标准”进行了初步的临床验证，得出 PA - HSOS 诊断的“南京标准”的灵敏度和特异度均比较理想，适合作为临床诊断标准 ：灵敏度、特异度分别为 94.74%（95% CI ：87.30% ～ 100%）、100%，PPV、NPV 分别为 100%、95.74%（95% CI ：89.75%～100%）。然而该研究为单中心回顾性研究，具有一定的选择偏移 ；同时，由于该研究基于小样本，且部分病种（例如急性肝损伤和布加综合征患者）纳入数量较少；因此未来仍需开展多中心、大样本的临床试验研究，从而为“南京标准”诊断 PA - HSOS 提供更可靠的依据。
4.“南京标准”的不足之处：
PA - HSOS 诊断的“南京标准”也存在一些不足之处。首先，PA - HSOS 患者临床表现多与其他肝脏疾病相似，故 PA 的服药史对疾病诊断极为重要，然而有相当一部分患者难以叙述确切的服药史。由于含有 PA 的植物众多，且植物的成分复杂，故在草药中很难检测到 PA，从而增加了临床诊断 PA - HSOS 的难度。近年来有文献报道，对于 PA 服药史不明确的疑诊患者，可通过超高效液相色谱 - 质谱法检测外周血液中吡咯加合蛋白浓度（pyrrole protein adducts，PPAs）进行溯源性诊断。Gao 等 [35] 的一项单中心前瞻性研究中，在连续 23 例 PA - HSOS 患者及 17 例非吡咯生物碱引起的药物性肝损害患者中检测血 PPAs， 结果表明 PPAs 对 PA - HSOS 的诊断效能较为理想 ：灵敏度、特异度分别为 100%、94.1%，PPV、NPV 分别为 95.8%、100%，阳性似然比 23.81。检测血液中吡咯加合蛋白或可以有效协助 PA - HSOS 的诊断。但是，我们目前还不清楚 PPAs 在患者体内的变化规律，以及它对患者预后的价值。我们相信通过深入的研究，发现可靠的反映 PA 暴露的生物标志物对完善“南京标准”有重要意义。
三、
总结
综上所述，对于 HSCT - HSOS 的诊断标准目前主要采用改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准，但上述标准主要针对移植后 20 ～ 21 d 内，未提及影像学在诊断中价值，且未区分儿童及成年患者，影响其临床应用，未来可能仍需在上述标准的基础上改良。国内 HSCT 病因引起的 HSOS 相对罕见，目前多为零星报道，主要原因应该与国内积极采用减低强度预处理造血干细胞移植有关。随着对 HSCT - HSOS 认识的加深和诊断的增多，有待大样本病例进一步总结国内 HSCT - HSOS 的临床特点。对于 PA - HSOS 诊断目前可参考“南京标准”，且“南京标准”具有较高的诊断效能，但对药物服用史的依赖，使其具有较高的主观性，未来仍需研究更加客观、能反映吡咯生物碱暴露的生物标志物，并做多中心、大样本的临床研究进一步验证其诊断效能，提出更加简易便于实施的诊断标准。
参考文献
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Hepatology, 1999, 29(6): 1779-1791 DOI: 10.1002/hep.510290615.
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