人源化的小鼠PDX模型详细介绍

癌症如何发生和发展，取决于它与宿主免疫系统的相互作用。为了让GEM拥有人的免疫系统，科学家将人造血干细胞（多种血细胞的前体细胞）植入免疫缺陷的小鼠体内。这一过程重现了人体免疫系统的某些方面，例如负责攻击外来细胞的白血球。然后，研究人员将人类肿瘤样本（病人源性肿瘤异种移植物，patient-derived xenograft, PDX）移植到小鼠体内，可以创建更真实的人类疾病模型。

PDX模型越来越受到药物开发者的欢迎。药物开发商已经开始将PDX用作药物测试。美国的杰克逊实验室（Jackson Laboratory）与加拿大温哥华的活体肿瘤实验室（Living Tumor Laboratory）通过与多家癌症诊所和药物开发公司合作，创建了多种此类小鼠模型，其中包括急性骨髓性白血病和膀胱癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等。通过全基因组和全外显子DNA测序技术，科学家们从核酸水平上比较PDX和原始肿瘤。他们发现，总体而言，PDX的DNA序列在很大程度上与原始肿瘤的基因组特征相匹配，但也出现了新的突变。据研究人员总结，PDX“保留了患者肿瘤的分子和细胞特征，以及其发育起源的表观遗传特征”。

但是，PDX并不是静态的。Broad Institute的研究小组对24种癌症的543个PDX模型中的拷贝数变异（copy-number variations, CNV）进行研究后发现， 原始小鼠1次传代后，60％的PDX中插入了长达500万个碱基的CNV基因扩增区域，4次传代后这个概率是88％。结果显示，最初模仿人类疾病的PDX可以演变成不能模仿人类疾病的形式。当这种情况发生时，PDX便不能再模拟目标癌症了。尽管将人类PDX模型组织移植到人源化小鼠中会得到最有吸引力的一种新癌症模型，但这“尚未完全实现”，随着科学家对免疫治疗和肿瘤发生机制研究的深入，人源化小鼠将会变得非常重要。