遗传机制影响癌细胞对PD-1应答还是耐药

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为什么免疫检查点抑制剂在一些患者中有显著效果，但对其他患者没有效果？

美国达纳-法伯癌症研究所的研究人员发现了癌细胞中的一种遗传机制，影响着癌细胞对免疫检查点抑制剂应答还是产生耐药。这一发现揭示出潜在的新型药物靶点，并且有可能使免疫治疗惠及更多的各种癌症患者。

达纳-法伯癌症研究所的Eliezer Van Allen和Toni Choueiri等人发现，对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。

这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF；它的组分是不同的基因编码，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片段，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。

转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者中某些人可从阻断PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处，而其他人没有。ccRCC不同于对免疫疗法应答良好的其他类型的癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌和特定结直肠癌）。

在这些应答良好的癌症中，癌细胞含有很多DNA突变，这些突变产生独特的“新抗原”，有助于患者的免疫系统重新识别和攻击肿瘤，并且让这些癌细胞的“微环境”易接受抵抗肿瘤的T细胞。

相比之下，ccRCC肾癌细胞很少发生突变，即便是一些晚期转移性ccRCC患者也是如此。

为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫治疗应答或抵抗性的其他特征，这些研究人员利用全外显子组DNA测序技术分析了接受免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）治疗的35名ccRCC患者的肿瘤样本，并分析了63名接受类似药物治疗的转移性ccRCC患者的肿瘤样本。

当对测序数据进行分类和细化时，这些研究人员发现，受益于免疫治疗药物且无进展生存期更长的患者为功能性PRBM1基因缺失的患者。（大约41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。

Choueiri说：“尽管目前还没有开发出一种检测免疫治疗应答的方法，但是我们打算在更大的随机对照试验中研究这些特定的基因组改变，我们希望有朝一日，这些发现成为未来对相关基因组改变开展临床试验的推动力。”

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