靶向治疗能否治愈慢性乙型肝炎？
导读
丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗的成功使人们重新燃起了治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染的希望。近年来，一些试图治愈乙型肝炎的靶向药物正在不断开发和研究。
最近，Naggie和Lok[1]在《医学年鉴》上发表一篇《乙型肝炎的新疗法：治愈之路》对这些正在研究的靶向治疗HBV感染的药物进行了综述，我将其中的主要内容翻译出来，供大家分享。
抗HBV治疗有4个目标（表1），包括病毒学应答、生化学应答、功能性治愈和完全治愈（病毒清除）。
表1 抗HBV治疗的目标
注：乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV DNA）可检测值下限为10～20 IU/ml，乙肝表面抗原（HBsAg）可检测值下限为0.05 IU/ml
目前的抗病毒药物包括核苷（酸）类药物和干扰素，治疗目标主要是达到病毒学应答和生物化学应答。核苷（酸）类药物和干扰素都能减轻肝脏炎症和纤维化，降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。然而，目前的治疗方法对乙肝e抗原（HBeAg）和HBsAg的清除率很低，往往需要长期（甚至终生）服药治疗，很难达到功能性治愈和完全治愈的目标。
HBsAg的清除与改善预后相关，可进一步降低肝细胞癌的风险。但治疗具有宿主基因组整合和/或潜伏期的病毒是很困难的，到目前为止还没有完全治愈整合病毒的药物。尽管干扰素有较高的HBsAg清除率（～10%），但这主要适用于HBV基因型A，且许多患者不能耐受干扰素的副作用。
目前认为，功能性治愈是一个可能实现的目标。功能性治愈被定义为持久性HBsAg检测不到（<0.05 IU/ml）且HBV DNA检测不到，有或没有乙肝表面抗体（抗-HBs）血清学转换。功能性治愈与完全治愈（病毒清除）的区别在于肝细胞内cccDNA是否被清除。
功能性治愈者的肝脏内仍存在整合的HBV DNA（cccDNA），在一定环境下（例如使用利妥昔单抗治疗）病毒可能被重新激活。一般情况下，达到功能性治愈则意味着可以停药，停药后病毒复发是罕见的。理想情况下的功能性治愈，不仅是实现HBsAg阴转，而且发生抗-HBs血清学转换，这是免疫恢复的一个标志。
达到完全治愈（病毒清除）者肝脏内cccDNA也被清除。但cccDNA需要对肝组织进行直接测量，并且要严格区分cccDNA和松弛环状DNA（rcDNA），导致检测困难。一些血清标志物被认为是cccDNA的替代物，包括HBsAg定量，HBV RNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）的来源。
目前，针对HBV生命周期不同阶段的靶点（图1），已有多种新型抗病毒药物正在研发中。
图1 HBV复制周期及其抗病毒治疗的靶点
表2例举了一些已经进入人体试验的HBV靶向治疗药物，其中几种正在进行Ⅱ期临床试验。然而，这些药物尚处于人体试验的早期阶段，是否能达到预期的效果尚无法预料。
表2 已进入人体试验的HBV靶向治疗药物
文章最后指出，HBV和HCV生命周期的差异，特别是HCV感染缺乏核期，提示HBV的治疗可能比HCV更复杂，更难实现完全治愈。此外，目前的核苷（酸）类药物治疗是安全和耐受性良好的。因此，在进行新型HBV药物的临床试验时，必须注意确保受试者的安全。任何新药的安全性都必须与核苷（酸）类药物相当，达到安全有效治愈乙型肝炎的目标。
参考文献：
[1]Naggie S, Lok AS. New Therapeutics for Hepatitis B: The Road to Cure[J]. Annu Rev Med. 2021. 72: 93-105.