靶向治疗能否治愈慢性乙型肝炎?

导读

丙型肝炎病毒(HCV)感染治疗的成功使人们重新燃起了治愈乙型肝炎病毒(HBV)感染的希望。近年来,一些试图治愈乙型肝炎的靶向药物正在不断开发和研究。

最近,Naggie和Lok[1]在《医学年鉴》上发表一篇《乙型肝炎的新疗法:治愈之路》对这些正在研究的靶向治疗HBV感染的药物进行了综述,我将其中的主要内容翻译出来,供大家分享。

抗HBV治疗的目标

抗HBV治疗有4个目标(表1),包括病毒学应答、生化学应答、功能性治愈和完全治愈(病毒清除)。

表1  抗HBV治疗的目标

注:乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV DNA)可检测值下限为10~20 IU/ml,乙肝表面抗原(HBsAg)可检测值下限为0.05 IU/ml

当前的治疗策略

目前的抗病毒药物包括核苷(酸)类药物和干扰素,治疗目标主要是达到病毒学应答和生物化学应答。核苷(酸)类药物和干扰素都能减轻肝脏炎症和纤维化,降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。然而,目前的治疗方法对乙肝e抗原(HBeAg)和HBsAg的清除率很低,往往需要长期(甚至终生)服药治疗,很难达到功能性治愈和完全治愈的目标。

HBsAg的清除与改善预后相关,可进一步降低肝细胞癌的风险。但治疗具有宿主基因组整合和/或潜伏期的病毒是很困难的,到目前为止还没有完全治愈整合病毒的药物。尽管干扰素有较高的HBsAg清除率(~10%),但这主要适用于HBV基因型A,且许多患者不能耐受干扰素的副作用。

将来的治疗目标

目前认为,功能性治愈是一个可能实现的目标。功能性治愈被定义为持久性HBsAg检测不到(<0.05 IU/ml)且HBV DNA检测不到,有或没有乙肝表面抗体(抗-HBs)血清学转换。功能性治愈与完全治愈(病毒清除)的区别在于肝细胞内cccDNA是否被清除。

功能性治愈者的肝脏内仍存在整合的HBV DNA(cccDNA),在一定环境下(例如使用利妥昔单抗治疗)病毒可能被重新激活。一般情况下,达到功能性治愈则意味着可以停药,停药后病毒复发是罕见的。理想情况下的功能性治愈,不仅是实现HBsAg阴转,而且发生抗-HBs血清学转换,这是免疫恢复的一个标志。

达到完全治愈(病毒清除)者肝脏内cccDNA也被清除。但cccDNA需要对肝组织进行直接测量,并且要严格区分cccDNA和松弛环状DNA(rcDNA),导致检测困难。一些血清标志物被认为是cccDNA的替代物,包括HBsAg定量,HBV RNA和乙肝核心相关抗原(HBcrAg)的来源。

HBV治疗的新靶点及相关药物研究

目前,针对HBV生命周期不同阶段的靶点(图1),已有多种新型抗病毒药物正在研发中。

图1  HBV复制周期及其抗病毒治疗的靶点

表2例举了一些已经进入人体试验的HBV靶向治疗药物,其中几种正在进行Ⅱ期临床试验。然而,这些药物尚处于人体试验的早期阶段,是否能达到预期的效果尚无法预料

表2  已进入人体试验的HBV靶向治疗药物

文章最后指出,HBV和HCV生命周期的差异,特别是HCV感染缺乏核期,提示HBV的治疗可能比HCV更复杂,更难实现完全治愈。此外,目前的核苷(酸)类药物治疗是安全和耐受性良好的。因此,在进行新型HBV药物的临床试验时,必须注意确保受试者的安全。任何新药的安全性都必须与核苷(酸)类药物相当,达到安全有效治愈乙型肝炎的目标。

参考文献:

[1]Naggie S, Lok AS. New Therapeutics for Hepatitis B: The Road to Cure[J]. Annu Rev Med. 2021. 72: 93-105.

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