首个肺癌双免疫、双靶疗法来啦！2020年肺癌NCCN指南更新至第三版！
2020刚过去四分之一，美国国家综合癌症网络（NCCN）团队已经发布了三版 2020 年的非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。
作为权威指南，指导全球肿瘤医生临床治疗，NCCN指南这三版相对于2019年又更新了哪些最新的治疗理念呢？一起来一探究竟吧。
EGFR突变新增双靶治疗方案，首次迎来TKI+抗血管药联合
对于EGFR突变患者的治疗，奥希替尼仍是一线治疗的1级推荐，其余推荐方案除了1代/2代EGFR-TKI外，新增了厄洛替尼+雷莫芦单抗（VEGFR2单抗）的方案，推荐级别为2A（与其他单药TKI同等级）。
这是EGFR一线史上首次将TKI+抗血管药物组成的双靶方案写上指南。
此处更新参考了2019年发表于《Lancet Oncol》的RELAY研究。该研究对比了厄洛替尼+雷莫芦单抗和厄洛替尼单药一线治疗EGFR敏感突变患者的疗效。
研究结果表明，厄洛替尼联合雷莫芦单抗组mPFS（中位无进展生存）19.4个月，大于厄洛替尼单药组的12.4个月，这也说明了联合组有更佳生存获益。
另一联合方案，厄洛尼+贝伐单抗（VEGF单抗）也被写在了指南上，作为“在特定情况下使用”的治疗方案，推荐级别为2B。
而特定的情况是指患者必须是非鳞非小细胞肺癌，并且没有咯血症状（考虑与贝伐单抗的副作用有关）。FDA批准的贝伐单抗生物类似物可以作为贝伐的替代药物。
雷莫芦单抗目前还未在国内上市，国内患者更熟悉的是老牌抗血管生成药物贝伐珠单抗。目前，贝伐珠单抗联合厄洛替尼已作为一线治疗推荐写入我国CSCO原发性肺癌诊疗指南，而且在肺癌患者中应用广泛。
这是因为贝伐珠单抗和厄洛替尼都是比较老牌的药了，价钱相对便宜，即使联合使用经济负担也比奥希替尼要低，更具有性价比。
新增双免疫组合，肺癌“无化疗”时代不再遥远
晚期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）一线治疗新增PD1单抗O药+CTLA4单抗伊匹单抗的推荐方案，在特定的情况下使用，推荐级别为2A。
这是双免疫首次获得NCCN肺癌指南一线推荐。
该双免疫组合全人群覆盖，不需要PD-L1和TMB高表达，但是需要做基因突变和融合检测，因为目前申请的适应症是EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，仍需要基因检测对这一适应症予以精准选择。
因此在病理确诊后，首先必须要做的事情是：基因检测，基因检测，基因检测，重要的事情说三遍！
双免疫一线治疗的推荐是基于Checkmate227 III期研究，该研究对PD-L1阳性（≥1%）的人群使用O药+低剂量伊匹vs O药vs化疗的三种方案，为Part 1a组。PD-L1阴性（＜1%）患者则用O药+低剂量伊匹vs化疗vs O药+化疗三种方案，为Part 1b组。
结果显示，在PDL1≥1%（part1a）患者中，O药+伊匹的中位OS明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险。双免疫的2年总生存率达到40%，优于化疗组的33%。在PD-L1＜1%（part1a）的患者中，O药+伊匹的中位生存期比化疗要长5个月（17.2个月vs 12.2个月）。
O药+伊匹的一线疗效优于传统化疗，而且双免疫疗法中伊匹使用的是低剂量，降低了双药联合毒性，安全性也优于化疗。因此对于EGFR/ALK阴性无缘用靶向治疗的患者，化疗一线治疗地位或将被取代。
同时在2019年12月，CDE官网公示了伊匹和O药各两项在国内上市的受理申请，可能是两个O药+伊匹的双免疫适应症，也就是说国内双免疫治疗的时代也很快会到来。
晚期肺癌的免疫维持，低毒长效防复发
在肺癌治疗过程中，除了急性进展时可通过足剂量用药来稳住病势，在平缓期如何利用合理的手段来长期维持病情不进展、甚至缓慢蚕食体内残余肿瘤细胞也非常关键。
这种长时间用药的“维持巩固”理念，更能把肿瘤发展趋势及治疗布局转化成慢性病管理，是大家共同努力的目标。
正因如此，最新版的肺癌NCCN指南也强化了维持巩固的推荐，将拥有长效低毒特性的免疫药物PD-1/PD-L1作为长期维持使用推荐，适用人群非常广，涵盖晚期及III期肺癌患者。
对于一线方案使用PD-1/PD-L1等免疫治疗的患者（包括联合化疗或单用），在完成常规4-6个周期的治疗达到疾病稳定（CR/PR/SD）后，患者应该继续使用该免疫药物维持2年。
如果患者是在二线使用免疫治疗，维持治疗时间应该直到疾病进展。
对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后，指南推荐使用PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）进行巩固治疗。这也是指南上对III期肺癌的唯一免疫巩固治疗方案。
免疫维持治疗的更新也是基于近几年PD1/PDL1/CTLA4等药物在临床试验中的使用设计。涉及免疫治疗的研究中，在标准治疗的4-6个周期后，多数情况下还会降免疫使用周期延长，一般维持治疗时间为1-2年。
比如国内获批的肺癌免疫适应症，K药联合化疗一线治疗晚期肺癌的407研究中。在进行了PD1单抗K药（pembrolizumab）+化疗4周期治疗后，并没有结束，而是继续使用K药单药维持治疗了35个周期。
这种治疗设计可以明显增效，相比化疗组，K+化疗组的中位OS（总生存期）延长了4.6个月（15.9 vs 11.3个月，P＜0.001），中位PFS也有提升（6.4 vs 4.8个月，P＜0.001）。
分析近几年NCCN指南的变化，变化最多的就是在靶向治疗和免疫治疗两个方向，免疫治疗和靶向治疗也为更多的肺癌患者带来了治愈的希望。但是免疫治疗当前的有效人群相对还较少，关于免疫治疗耐药相关问题也是不容忽视。
因此新的治疗方法、新的联合治疗模式的探索，如免疫治疗与化疗、抗血管生成治疗与靶向治疗的联合，以及新的通路与靶点药物的探索，都是现状以及未来很长一段时间的研究方向，让我们一起期待吧。
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1] Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFRmutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:1655-1669.
[2]Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al.Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med.,2019 ,381(21):2020-2031.
[3]http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#
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