同病不同治：同样是肺癌EGFR突变， 为何他的疗效比你好？
两个同样是EGFR突变的肺癌患者，拿着基因突变的报告走进门诊，医生却给出了两种结论。
“EGFR Del19突变？那靶向药对你的效果不错，接下来按照方案治疗就可以了。”
“哦，你这个情况相对就差一些，是EGFR L858R突变，效果可能不如19 Del突变”。
检测出L858R突变的患者，听到这话不焦虑才怪了。不过医生说的也是实话，EGFR突变中最常见的两个类型间的差异，确实是困扰着医生和患者的一个大难题。
同人不同命，同病不同治，癌症实在是很复杂啊。
Del19突变和L858R突变，占据了近90%的EGFR突变类型，把剩下的突变都挤成了“罕见突变”。不过随着医学研究对EGFR基因的了解越来越多，很多科学家和医生都觉得，应该把这两种突变当作“两种不同的疾病”来对待。
1. 突变位置不同
都是同一个基因发生的突变，差异能大到两种疾病的程度吗？事实还真的如此，而原因得从两种突变的本质说起。Del19突变和L858R突变发生在EGFR基因的不同区域，前者在19号外显子上，而后者在21号外显子上，位置就是不同的。
2. 突变方式不同
而第二层不同，是两种突变发生的方式不同。Del19突变属于缺失突变，是因为基因中的几个氨基酸缺失而出现的，如果把螺旋变化的基因组比作麻花，缺失突变就是一根大麻花上突然少了一小块儿，虽然不至于让整个麻花断开，但肯定影响了麻花的状态。
而L858R突变的发生，主要是因为基因当中的一个核苷酸被替换了，导致编码出现了异常。一根大麻花上被换掉了一小块儿，肯定跟原来的麻花不是一根了嘛。
当然啦，基因层面的这种突变，对癌细胞的影响是非常复杂的，甚至在肺癌患者的CT片子上，都能看出Del19突变和L858R突变两种患者有一些区别。
3. 药物疗效不同
另一种二代靶向药达可替尼能把患者的中位PFS延长到12.3个月，已超过一代靶向药，但在延长患者的生存期上实力还稍显不足。那么第三代靶向药奥希替尼的表现如何呢？
在一线治疗的临床III期(FLAURA研究)试验中，奥希替尼治疗组的L858R患者，中位PFS达到了14.4个月，随访期内的疾病进展风险下降了接近一半，这也是EGFR靶向药单药治疗的临床试验中，截至目前最好的数据。遗憾的是，这种疗效没能转化为OS获益，患者的生存期仍然没有明显的延长[2]。
换句话说不管是第一代、第二代还是最新的第三代EGFR靶向药，单独治疗患者，都还不能实现“让患者活得更久”的目标。如果先定一个小目标，让患者能靠靶向药维持更长时间的话，奥希替尼就是最好的药了，达到了14.4个月，毕竟比起放化疗吃靶向药生活质量要高出很多。
单干不行，那也不能继续撞南墙。换换思路，试试联合治疗呢？
对EGFR突变阳性的肺癌患者，联合治疗就是以EGFR靶向药为基础，加入化疗、放疗、抗血管生成药物等其它靶向药，甚至是两种EGFR靶向药组成的联合方案。毕竟老话说得好，一个好汉三个帮嘛。
选搭档，肯定要先选临床使用经验丰富，在理论上还能和EGFR靶向药存在增效机制，也就是互帮互助的治疗手段。目前临床研究得比较多的，主要包括化疗和抗血管生成药物，联合放疗和免疫治疗还在探索阶段。
不过目前探索联合治疗的临床试验，还是失败的情况居多，只有很少的一两个方案，能真正让患者活得更久。这并不是说联合治疗本身不行，而是EGFR靶向治疗的临床试验结果，会受到很多因素的影响。
举个例子说吧，随着试验时间的推移，绝大多数患者会在一线治疗后出现病情进展，那么就需要换用其它的药物进行后线治疗。早些年的试验里，患者后线治疗的选择基本只有化疗，疗效差副作用也多，所以对试验结果的影响并不大。
但最近几年，随着二代三代靶向药获批上市，患者可以在一线治疗病情进展之后，换用这些新药治疗，而且试验组和对照组都可以用。这延长了患者的生存期，对患者来说当然是有利的，但临床试验的生存期结果，就会因此出现很多的变数。
像今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布结果的NEJ026研究，就明显受到了后线治疗的影响。从患者的PFS数据来看，L858R患者的获益，要比Del19型患者更好一些。但在中位总生存期上，厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐珠单抗的联合治疗组相比没有太大区别。
不过，我们似乎也看到了治疗希望，靶向药联合抗血管生成药是否能解决L858R突变患者的困境？
可喜的是，除了NEJ026研究之外，RELAY、ARTEMIS等另外几项已经完成的大型临床研究结果也显示，EGFR+抗血管联合治疗可能更适合L858R患者，联合治疗对延长L858R患者PFS，延缓病情进展方面的效果，要稍好于Del19型患者[4]。
不过这些研究的一线方案用药，基本都是第一代EGFR靶向药。老药的疗效肯定是不如第三代新药的，因此普遍都没能实现延长生存期，让患者活得更久的目标。再加上Del19突变患者的获益差，老牌EGFR抑制剂+抗血管联合治疗的应用还比较有限。
那么假如用疗效更好的奥希替尼，联合抗血管生成药物，专门用在获益可能更好，更适合EGFR+抗血管治疗的L858R突变患者，获益会不会更多一些呢？
今年发表在JAMA Oncology上的一项小规模研究显示，奥希替尼+贝伐珠单抗的方案一线治疗，PFS能够达到19个月，比其它EGFR+抗血管方案的疗效都要好一些，不过这个结论还需要更大规模的研究来证实[5]。
除了联合抗血管生成药物，奥希替尼还可以联合吉非替尼等其它EGFR靶向药进行治疗。这样联合不仅能提升疗效，还对困扰靶向治疗的EGFR T790M/C797S等耐药突变有一定的预防效果，早期试验已经报告了相当好的疗效[6]。
此外，在联合治疗中让奥希替尼取代一代靶向药，不仅有望提升治疗的效果，还可能减轻治疗的副作用。有分析显示，奥希替尼治疗的严重不良事件（≥3级）发生率，比此前联合治疗临床试验中使用较多的厄洛替尼更低[7]。
总而言之，以奥希替尼为核心的联合治疗方案，是目前最有希望破解L858R患者治疗困局的选择，让我们一起期待未来临床研究给出的答案吧。
最后，还是科普君经常提到的那句话，靶向治疗就是一个萝卜一个坑，找对合适的药物治疗，才能精准杀死癌细胞。
责任编辑：觅健科普君
[2]Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. The New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[3] Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(2): 115-123.
[4] Landre T, Des Guetz G, Chouahnia K, et al. First-line angiogenesis inhibitor plus erlotinib versus erlotinib alone for advanced non-small-cell lung cancer harboring an EGFR mutation[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2020.
[5]Yu H A, Schoenfeld A J, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial[J]. JAMA Oncology, 2020.
[6]Rotow J K, Costa D B, Paweletz C P, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9507.
[7] Zhao Y, Liu J, Cai X, et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ, 2019, 367: l5460.