赤芍的化学成分和药理作用及机制综述,药理学论文
赤芍 Paeoniae Rubra Radix（PRR）为毛茛科（Ranunculaceae）植物芍药 Paeonia lactiflora Pall. 或川赤芍 Paeonia veitchii Lynch 的干燥根。其味苦，性微寒，归肝经，具有清热凉血、散瘀镇痛之功效[1].芍药最早出自《神农本草经》，被列为中品。唐代之前将白芍、赤芍统称芍药；唐宋以后，因其主治功效不尽相同，渐有白芍、赤芍之分。《本草纲目》对二者的功效进行了区分，从色泽上看“白补而收，赤散而泻”.《景岳全书》云“白者味甘，补性多。
赤者味苦，泻性多。生者更凉”[2].《医学衷中参西录》记载“化瘀血，赤者较优……为其能化毒热之瘀血不使溃脓也”[3].由此可见，赤芍与白芍的应用早已区分。
现代研究表明，赤芍包含萜类及其苷、黄酮类及其苷、挥发油类等多种化学成分，具有保肝、抗肿瘤、神经保护、心脏保护、抗血栓、抗氧化、抗内毒素等多种药理作用，其对心血管系统、神经系统及血液系统等均有良好的临床治疗效果，尤以重用赤芍治疗瘀胆型肝炎及重度黄疸型肝炎为特效。
本文就赤芍的化学成分、药理作用、临床应用等方面的研究进展进行综述，梳理赤芍的化学活性成分和已明确的药理作用及机制，为赤芍的进一步开发研究和临床应用提供科学依据。
1 化学成分
采用不同极性的提取溶剂可提取不同极性的化学成分，赤芍的主要化学成分为极性或半极性，所以目前提取溶剂主要为蒸馏水、不同体积分数的乙醇、丙酮等。
研究赤芍中的化学成分则主要采用高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱（TLC）、气相色谱-质谱联用法（GC-MS）、超高液相色谱-二极管阵列检测器-四极杆飞行时间串联质谱联用（UPLC-PDA-QTOFMS）、指纹图谱等。赤芍含有多种化学成分[4-5],主要包括萜类及其苷、黄酮及其苷、鞣质类、挥发油类、酚酸及其苷等，此外还有多糖类、醇类、酚类、生物碱、微量元素等成分。
1.1 萜类及其苷
赤芍中各苷类的总称为赤芍总苷（total paeonyglucosides,TPG），是其主要有效成分。其中单萜及其苷类化合物主要分为具蒎烷结构和具内酯结构的单萜及其苷。目前，赤芍中具蒎烷结构的单萜及其苷类成分有 17 个，见表 1;具内酯结构的单萜及其苷类成分有 7 个，见表 2,代表性的化学结构见图 1;三萜及其苷类成分有 13 个，见表 3.
1.2 鞣质类
从赤芍中分离所得的鞣质成分 17 个，见表 4.
1.3 黄酮及其苷类
目前，从赤芍中分离出黄酮及其苷类成分 8 个，见表 5.
1.4 挥发油类
可能由于赤芍生长环境不同，其挥发油中各成分量有所不同，成分大体一致。黄兰芳等[16]采用水蒸气蒸馏法从川赤芍中提取挥发油，采用 GC-MS检测，测得其主要成分为苯甲酸、牡丹酚和邻甲基苯酚；而李国辉等[17]采用同样的提取和检测方法测得的挥发油的主要成分为 n-十六烷酸、（Z,Z）-9,12-十八碳烯酸、油酸、十五烷酸、[1S-（1α，2α，5α）]-6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚烷-2-甲醇、十六烷酸乙酯、Z-β-松油基苯甲酸脂、（R）-1-甲烯基-3-（1-甲基-乙烯基）环己烷等。此外，还含有量较少的物质如丁香油酚、麝香草酚、芳樟醇等。
1.5 其他
赤芍中还含有腺苷类[9]、棕榈酸类[18]、氨基酸[19]等其他成分。
2 药理作用及其机制
赤芍具有多种药理作用，如保肝作用、抗肿瘤、对神经系统和心脏的保护作用、抗凝、抗血栓、抗氧化、抗内毒素等。对于赤芍药理作用及其机制的研究主要集中于 TPG.
2.1 保肝作用
赤芍保肝作用研究较为系统，也是继临床大剂量应用赤芍治疗黄疸肝炎之后的研究热点，其主要作用机制为：①抗氧化损伤；②抑制炎性因子释放，改善肝脏微循环；③降低肝脏总一氧化氮合酶（NOS）/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性及NO 的量，阻断 NO 对肝脏的损伤作用以及调控对肝脏基因表达等。
赤芍中具有明显保肝活性的化学组分有 3 个，分别是芍药苷、棕榈酸乙酯、亚油酸乙酯。赵艳玲课题组[20-22]发现芍药苷可通过降低肝组织丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、NO、NADPH 氧化酶 4（NOX4）的量及增加谷胱甘肽（GSH）的量而避免肝氧化损伤。研究表明[23],赤芍可上调胆碱、5-甲基四氢叶酸水平而起到保肝作用；TPG 还可退黄降酶，其作用机制可能与增加胆汁分泌量、提高肝药酶及尿苷二磷酸葡萄糖酸转移酶的活性有关[24].另外，赤芍具有显着的抗肝纤维化作用[25-26],其机制与转化生长因子-β1（TGF-β1）和 Smad3/4 信号传导通路、白细胞介素-13（IL-13）的表达、Janus 激酶 2（JAK2）和（或）转录激活因子 6（STAT6）的磷酸化水平等有关。
2.2 抗肿瘤作用
赤芍可通过多种途径，如通过对免疫系统的调节、抑制肿瘤细胞 G0/G1期比例及向 S 期细胞转化、下调肿瘤细胞中抗凋亡基因蛋白以及上调拮抗促凋亡基因蛋白的表达等，抑制肿瘤细胞的生长和转移，最终导致肿瘤细胞的死亡。
许惠玉等[27-29]开展的一系列实验研究表明，TPG 主要通过线粒体途径诱导肿瘤细胞死亡。发现其一方面提高细胞内的钙离子浓度，诱导肿瘤细胞的凋亡；另一方面引起线粒体的膜电位下降，并释放细胞色素 C 到细胞液中。此外，TPG 可抑制 bcl-2、bcl-xL、C-myc mRNA 的表达而上调 bax、p16 的表达。在免疫系统方面，TPG 能够使荷瘤鼠的胸腺指数和脾指数均增加，降低 IL-10、TGF-β1 分泌而增加 IL-12 分泌，纠正荷瘤机体的 Thl/Th2 漂移现象，调节荷瘤鼠的免疫功能；TPG 还可提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬指数，增强 B 细胞产生抗体的能力和 T淋巴细胞增殖能力，调节 CD4+/CD8+细胞的比例，逆转化疗后小鼠免疫的抑制状态。有学者证实[30-31],TPG 可抑制人黑色素瘤的增殖，并推测与上调 p21、p27、p53 表达和下调增殖细胞核抗原（PCNA）、cyclin D 表达有关；而 TPG 影响黑色素瘤细胞迁移和侵袭，则与下调金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9及上调基质金属蛋白酶组织抑制因子 2（TIMP-2）水平有关，使 MMP-TIMP 达到平衡，还可下调细胞多药耐药基因 1（MDR1）、生存素、拓扑异构酶II 同工酶、多药耐药相关蛋白 1（MRP1）mRMA及其蛋白的表达水平。也有研究显示[32],赤芍中的没食子酸和川芎的没食子酸可通过二者的协同作用，诱导 LTB4DH 抑癌基因的表达。