莫名高烧肺炎，病原学检查阴性令诊断陷僵局，白细胞减少牵出故事
引言
发热并双肺病变常见于感染性病变，但同时也需要与非感染性病变相鉴别。本例患者双肺病变经广谱抗感染治疗无效，就可提示我们需要考虑非感染性病变，结合双肺病变影像学特点（肺野外带胸膜下分布为主的斑片状渗出、实变影）及肺穿刺活检病理进一步确诊。但是，临床中MDS患者双肺病变多为感染性病变，合并机化性肺炎（非感染性病变）并不多见。对这个案例，我们是如何从相关检查中发现蛛丝马迹的？又是怎样调整思考方向，最终从患者的旧病史入手找到了新突破，得出了明确诊断的？相信该病例对大家的临床诊断有一定提示意义。
38岁男性患者细菌性肺炎住院治疗无改善……其发热、双肺病变及白细胞减少、贫血为何因？
患者系38岁男性，江西宜春人，因主诉「咳嗽、发热1月余、呼吸困难3天」于2017年4月18日入住我院呼吸与危重症医学科。患者自2017年3月上旬起无明显诱因出现「咳嗽（呈阵发性干咳、无痰）；午后、夜间发热」等症状，体温最高达39.8℃；不伴寒战、盗汗；无胸痛、腹痛、尿痛等不适。自行服用「复方感冒颗粒」后，体温有所下降，但仍有反复发热。2017年3月20日，患者于当地人民医院就诊，行胸部CT等检查后诊断为「细菌性肺炎」，住院抗感染治疗（头孢哌酮舒巴坦），症状无明显改善。4月6日，该患转入我院急诊科并完善相关检查，考虑为：① 肺部感染；② 白细胞减少；③ 贫血原因待查。
患者入院后，我们先后予以「拉氧头孢（疗程3天）、莫西沙星（疗程6天）」抗感染治疗，体温出现下降趋势，波动在36.5～37.5℃。但4月15日患者出现了呼吸困难，活动后加重，可平卧。我们予以「左氧氟沙星联合卡泊芬净（疗程2天）」抗感染，并输注浓缩红细胞纠正贫血等治疗，患者病情无明显好转。4月18日，将患者转入呼吸ICU。该患者起病以来食欲、精神稍差，但睡眠、二便尚可，体重减轻5kg。
我们在追查其既往史时发现，患者曾在2016年12月因双下肢小腿部皮肤病变，于当地医院诊断为双下肢皮肤「脓肿」，予以切开引流后皮肤病变逐渐愈合。患者否认结核病及密切接触史。有吸烟史20余年，每日1包，偶有饮酒。
患者最初自行服用「复方感冒颗粒」时体温有所下降，但有反复发热，入院后抗感染治疗反而无效，后体温虽有所下降又出现呼吸困难，活动后加重症状，说明什么？如何诊断？我们首先对其进行了全面的体格检查：1、体温37.5℃，心率113次/min，呼吸25次/min，血压117/68mmHg；2、急性病容，全身浅表淋巴结未触及明显肿大；3、左侧面部可见2个约0.4cm×0.4cm丘疹，无红肿热痛，触之有液波感；4、胸廓对称，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音；5、心率113次/min，心律整齐，未闻及明显心音异常及心脏杂音；6、双下肢皮肤可见多发瘢痕形成，未见杵状指/趾。
实验室检查情况为：
1、血常规（2017年4月17日）WBC 2.8×109/L，Hb 67g/L，PLT 238×109/L，中性粒细胞百分比71%，尿常规正常；大便+OB阴性。
2、肝功能ALB 26.2g/L；肾功能正常；心肌酶无明显异常。
3、CRP 126mg/L,ESR 120mm/h；PCT 0.53ng/ml。
4、风湿、免疫全套、ANCA、血管炎三项、狼疮全套、ANA谱阴性；肿瘤7项阴性。
5、病毒全套、呼吸道九联检、巨细胞病毒DNA、寄生虫全套、结核抗体、结核T-SPOT、GM/G试验，输血前四项阴性。痰涂片抗酸染色、血培养阴性。
6、骨髓穿刺细胞学检查骨髓增生减低，粒系减低，红系增高，巨核细胞及血小板分布正常。
7、入院前3次胸部CT对比（2017年4月3日，2017年4月7日，2017年4月17日）双肺弥漫性病变，中外带病灶较前增多，考虑感染可能性大（见下图 图1）。
图1：胸部CT（由上至下分别是2017年04月03日，2017年04月07日，2017年04月17日）
8、电子支气管镜检查示支气管炎症（见下图 图2），BALF细菌、真菌培养阴性。
图2:支气管镜检查
患者显示有支气管炎症，但BALF细菌、真菌培养为阴性，梳理特点得出什么结论？……鉴别诊断流程图可助力诊断吗？
检查结果已出，至此，我们也可以对该病例的特点进行一次较为详细的回顾总结：
1、青年男性，病程1月余，有发热，干咳，呼吸困难；既往有双下肢皮肤病变病史。
2、呼吸频率增快，贫血貌，面部有皮疹，双下肺少许湿性啰音。
3、Ⅰ型呼吸衰竭，白细胞减少，贫血，骨髓增生减低。CRP、ESR明显升高，PCT轻度升高。
4、肺部CT示双肺病变，多发结节及斑片渗出影，逐渐增多融合实变。
5、广谱抗细菌治疗肺部影像无吸收，使用莫西沙星抗感染治疗，体温疑似有下降趋势。
这个青年男性有发热、双肺病变，伴血液系统受累（白细胞、血红蛋白减低）。我们主要围绕发热、双肺病变及白细胞减少、贫血这两个问题进行诊断分析（见下图 图3），这是我们对感染性和非感染性肺部疾病的鉴别诊断全流程：
图3：感染性和非感染性肺部疾病的鉴别诊断流程[1]
首先需要诊断分析该患者的发热、双肺病变情况。肺部感染性疾病方面，这个患者有发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸系统表现，实验室检查提示有炎症指标（CRP、ESR、PCT）升高，而胸部CT可见肺部斑片状渗出实变影。因此，我们分析，患者白细胞减少可能存在免疫力低下的问题，但也不排除特殊病原体（结核、真菌）感染的可能，还需要进一步寻找病原学证据，必要时行肺穿刺活检完善肺组织病理检查（特殊染色）、组织培养。那会不会是非感染性病变呢？患者无咳痰，支气管镜检查也未见化脓性炎症，经广谱抗生素（覆盖细菌）治疗后体温无明显下降趋势。因此，结合患者胸部影像学特点，还需要与机化性肺炎等非感染性病变鉴别。
那么，患者白细胞减少、贫血可能是什么原因？要如何诊断呢？第一个方面是血液系统疾病：需要考虑淋巴瘤、MDS可能，但该患者目前还暂无明显骨髓病态造血证据，我们需要进一步完善其骨髓细胞染色体、骨髓基因检测，必要时还要行骨髓活检；第二个方面是非血液系统疾病：感染相关性白细胞减少、贫血？我们的思考方向是，结缔组织疾病它可以累及肺部及血液系统而出现发热、双肺病变及血细胞减少等，但是这个患者暂无特征性自身抗体阳性，因此，系统性红斑狼疮、系统性血管炎等依据不足。
CT引导下经皮肺穿刺活检病理成为关键一环，有何重要发现？……停用真菌治疗后病情迅速好转，再遇此类案例诊断思路应如何调整？
很显然，等待我们的是进一步的检查、诊治过程及随访。首先对该患者进行了CT引导下经皮肺穿刺活检病理（见下图 图4）（右肺上叶）送检肺穿刺组织2条，肺泡结构存在，肺泡隔增宽并纤维化，肺泡腔内较多纤维样物质渗出，并早期机化改变，另见少量淋巴细胞及巨噬细胞，未见肉芽肿性病变，倾向炎性病变并早期机化。特殊染色结果：抗酸染色（-），PAS（-），氯氨银染色（-）。
图4：肺穿刺活检组织病理
肺穿刺活检组织培养为阴性。骨髓染色体、基因检查 骨髓FISH：7q-，+8。TCRB基因存在缺失现象。骨髓染色体结果回报6个分裂象均可见+8。此处我们需要注意到的是患者肺泡倾向有炎性病变并早期机化的结论。我们详细追问其病史后发现了新的线索：2016年8月患者曾于当地医院查血常规时发现有贫血（且贫血病史在半年以上）。患者2016年12月又因双下肢小腿部皮肤脓肿，于当地医院行切开引流，其病理检查结果提示：真皮层大量中性粒细胞浸润。
治疗方面，自患者入院后我们改用莫西沙星联合伏立康唑或卡泊芬净（4月18日～5月1日）抗细菌、真菌治疗；4月22日～5月1日诊断性抗结核治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。间断输入同型浓缩红细胞纠正贫血。但患者仍有发热，且呼吸困难的情况进一步加重。5月4日复查胸部CT示双肺病变较前进一步加重（见下图 图5）。
图5：胸部CT（由上至下分别是2017年5月4日，2017年5月15日）
5月4日，患者肺穿刺活检病理结果回报，考虑机化性肺炎。
我们的方案是：立即开始予以甲泼尼龙（80mg/d×3天后改为40mg/d维持）抗感染治疗，同时停用了抗真菌治疗。调整新的方案后，患者体温逐渐下降至正常（5月7日体温恢复正常），呼吸困难症状也逐渐好转。5月15日（激素治疗10天）复查胸部CT示双肺病灶较前明显吸收好转（见上图 图5）。随访：患者2017年6月复查胸部CT示双肺病变进一步吸收好转。
至此，该患者的最后诊断结果是
1、MDS
2、继发性机化性肺炎
3、Ⅰ型呼吸衰竭
4、Sweet综合征？
5、贫血
以下为我们总结出的诊断依据：
1、青年男性，既往2016年血常规提示贫血（病史半年以上），实验室检查有白细胞减少、贫血，骨髓染色体及骨髓基因检测均提示7号染色体长臂缺失（7q-）和8号染色体三体（+8），考虑MDS诊断成立。
2、患者有干咳、发热、呼吸困难呼吸系统症状，胸部CT示肺野外带胸膜下分布为主的斑片状渗出、实变影。肺穿刺活检病理提示肺泡腔多纤维样物质渗出，并早期机化改变。经甲泼尼龙抗感染治疗后双肺病变较前明显吸收好转。综合患者胸部影像学特点及肺组织活检病理结果考虑机化性肺炎诊断成立。
3、患者2016年12月双下肢皮肤病变，病理提示真皮层大量中性粒细胞浸润，结合患者MDS诊断考虑Sweet综合征可能[2]。
通过这个案例，我们总结的经验与体会是：
1、发热并双肺病变常见于感染性病变，但同时也需要与非感染性病变相鉴别。本病例中患者双肺病变经广谱抗感染治疗无效，需要考虑非感染性病变，结合双肺病变影像学特点（肺野外带胸膜下分布为主的斑片状渗出、实变影）及肺穿刺活检病理进一步确诊为机化性肺炎。但在临床中MDS患者双肺病变多为感染性病变，合并机化性肺炎（非感染性病变）不多见。追问病史该患者出现呼吸系统症状前有皮肤受累表现，病变皮肤活检病理提示大量中性粒细胞浸润真皮层，考虑皮肤病变为MDS继发出现的Sweet综合征所致可能。结合文献中的病例报道，Sweet综合征常继发于肿瘤（特别是血液系统肿瘤），如同时又有肺部病变，需要考虑到机化性肺炎可能。
2、患者在MDS基础上出现机化性肺炎[3]，我们应该尽量寻求用一元论来解释，通过追问病史及既往重要检查结果，查阅文献推导患者存在Sweet综合征，进一步揭示疾病真相，并经过逻辑推导验证诊断是否可解释疾病过程全貌，避免漏诊或误诊。
参考文献
[1] 发热伴肺部阴影鉴别诊断共识专家组.发热伴肺部阴影鉴别诊断共识专家组.中华结核和呼吸杂志，2016，39（3）：169-176.
[2] TZELEPIS E, KAMPOLIS F, VLACHADAMI I, et al. Cryptogenic organizing pneumonia in Sweet’s syndrome: case report and review of the literature. The Clinical Respiratory Journal, 2014, 10(2)：250254.
[3] GARG RAJEEV, SOUD YOUSSEF, LAL RAJIV, et al. Myelodysplastic syndrome manifesting as Sweet's syndrome and bronchiolitis obliterative organizing pneumonia. The American Journal of Medicine, 2006, 119(11)：e5-e7.
[4] 吴静.大内科疑难病例讨论精选[M].北京：人民卫生出版社,2020.
缩略词表
MDS 骨髓增生异常综合征
ANA 抗核抗体
CRP C反应蛋白
ESR 血沉
PCT 降钙素原
T-SPOT T细胞酶联免疫斑点试验
G/GM 1,3-β-D葡聚糖/半乳糖甘露醇聚糖抗原
PAS 过碘酸雪夫氏染色
FISH 荧光原位杂交技术
作者简介
胡成平
一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师，中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科教授，中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任，湖南省呼吸疾病质量控制中心主任，中华医学会呼吸病学分会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，中国医师协会呼吸医师分会常委，湖南省医师协会呼吸医师分会会长，湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委，湖南多学科协作肺癌诊治联盟主任委员，湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员 ，湖南省医学会呼吸分会前任主委。
李园园
中南大学湘雅医院呼吸重症监护专科（RICU）主任；副教授，医学博士、硕士生导师，中华医学会呼吸病学分会青年委员；中国医师协会呼吸医师分会青年委员；中华医学会呼吸病学分会感染学组委员；中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青年常委；湖南省呼吸系统疾病防治办公室副主任；湖南省呼吸内科质量控制中心秘书；湖南省医学会/医师协会呼吸分会青年委员；《中国感染控制杂志》青年编委、审稿人；主攻方向：感染、呼吸危重症；主持/参与国家级课题6项；第一作者/通讯作者发表SCI论文13篇，其中1区3篇；担任多项全国多中心临床研究项目PI。
杨威
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科 主治医师 博士，中华医学会呼吸病学分会肺血管病学组 秘书；湖南省呼吸慢病健康专业委员会委员兼秘书；China-CHEST PCCM 专培项目结业学员；美国约翰霍普金斯大学医学院访问学者。
本文完
采写编辑：冬雪凝
今日头条排版：刘旋