文献阅读 | EZH 2介导的PP2A失活对HER 2靶向乳腺癌治疗的耐药性
小燕子
EZH2-mediated PP2A inactivation confers resistance to HER2-targeted breast cancer therapy.
HER 2靶向治疗在HER 2+乳腺癌患者中取得了显著的临床疗效，但由于内在或后天耐药而引起的疾病复发仍然是临床上的一个重大挑战。在这里，我们发现蛋白磷酸酶2A(PP2A)调节亚基PPP2R2B是抗HER 2反应的关键决定因素。PPP2R2B在相当一部分HER 2+乳腺癌中被下调，这与不良的临床结果和对HER 2靶向治疗的耐药性有关。EZH 2介导的组蛋白修饰PPP2R2B下调，导致PP2A靶点p70S6K和4EBP1的持续磷酸化，导致抗HER 2抑制作用的抗性。临床上可用的EZH 2抑制剂对EZH 2的基因耗竭或抑制作用PPP2R2B表达，消除p70S6K和4EBP 1的残基磷酸化，使HER 2+乳腺癌细胞对抗HER 2的体外和体内处理重新敏感。
此外，同样的表观遗传机制也有助于通过克隆选择获得抗性的发展。这些发现证实了EZH 2的依赖性。PPP2R2B抑制作为一种表观遗传控制的抗HER 2抗性，潜在提供了一个机会，以减轻抗HER 2抗药性与EZH 2抑制剂。
PPP2R2B下调会导致疾病进展的风险和对抗HER 2治疗的不良反应。PPP2R2B下调与对HER 2靶向治疗的内在抵抗力有关。直接证据PPP2R2B调节mTOR活性及对抗HER 2治疗的反应。EZH 2及相关染色质抑制介导PPP2R2B下调。EZH 2抑制剂与抗HER 2联合治疗在体内外均有较强的抗肿瘤作用。PPP2R2B下调与抗HER 2治疗的获得性耐药有关。克隆细胞异质性是获得性抗HER 2耐药的原因之一。
Fig. 1：PPP2R2B下调会导致疾病进展的风险和对抗HER 2治疗的不良反应。
Fig. 2：下调PPP2R2B对HER 2的内在抗药性-细胞模型中的靶向治疗。
Fig. 3：对PPP2R2B调节对HER 2的反应-靶向治疗。
Fig. 4：PPP2R2B被EZH 2抑制，EZH 2抑制剂治疗恢复PPP2R2B表情。
Fig. 5：EPZ和抗HER 2联合用药在体外具有较强的抗HER 2作用。
Fig. 6：trastuzumab和EPZ在体内的联合作用。
Fig. 7：下调PPP2R2B对HER 2的获得性耐药-靶向治疗。
Fig. 8：克隆异质性有助于获得抗HER 2处理的抗性。
我们的研究表明，EZH 2-介导的PPP2R2B药物耐受性和抗HER 2治疗的获得性耐药都需要沉默，临床分析表明有潜在的预测价值。PPP2R2BHER 2-靶向治疗。对初对抗HER 2敏感的bt 474细胞进行单克隆分析，发现其异质性。PPP2R2B表达，低PPP2R2B-表达EZH 2和H3K27me3的亚克隆PPP2R2B启动子和较高的耐受性抗HER 2治疗。
因此，我们的数据支持这一观点，即抗HER 2抗性可能来自于先前存在的容忍表观遗传状态。事实上，我们表明，预先与EZH 2抑制剂EPZ共处理可以防止BT 474抗药性的紧急情况后，特拉图祖马布或雷帕替尼治疗。因此，我们建议抑制EZH 2介导的PPP2R2B沉默可能通过恢复耐受状态的脆弱性来减轻抗HER 2抵抗。
此外，鉴于EZH 2介导的细胞对耐药的异质性，如本研究所示，预先联合EPZ-6438和抗HER 2治疗可以预防肿瘤的复发和转移。EPZ-6438是一种领先的EZH 2抑制剂，目前正处于临床发展的高级阶段。我们的发现支持未来的临床研究，以研究这种联合策略在治疗HER 2+乳腺癌时的临床效用。PPP2R2B作为抗HER 2治疗的潜在预测指标。
Fig. 9：拟议的作用模式PPP2R2B确定HER 2靶向治疗的敏感性。