幽门螺杆菌，2020年最佳根除方案是？最有效检测方法是？
作者：陈徐佳
幽门螺杆菌（Hp）与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生密切相关，根除Hp是胃癌的一级预防策略。慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠上皮化生→上皮内瘤变→肠型胃癌，根除Hp可以治愈炎症，延缓甚至逆转Hp相关的黏膜和遗传损伤的进展。
2020年中华医学会第20次全国消化系病学术会议，从Hp与胃癌、Hp的诊断、Hp的治疗三方面深入探讨了近年来Hp的最新研究进展。
根除Hp，2020年最佳治疗方案是什么？
众所周知，阿莫西林、克拉霉素传统方案根除Hp疗效不尽人意，北京大学第三医院宋志强教授分别从新型方案以及根除Hp的相关问题进行了系统的阐述。
国内单中心随机对照研究比较使用含米诺环素+阿莫西林、米诺+四环素的四联方案根除Hp的研究，与传统阿莫西林、克拉霉素方案对比，根除率高根除率分别为85.7% vs 77.1% vs 71.7%，安全性30.0% vs 37.5% vs 40.0%，依从性96.6% vs 94.9% vs 95.8%。可见，含有米诺环素的方案具有较好的根除Hp潜能，且安全性及依从性与传统方案无异。
国外含有利福布丁的三联方案研究，未发现利福布丁耐药，根除率明显高于奥美拉唑+阿莫西林组（83.8% vs 57.7%），但国内使用较少，由于我国是结核大国，该方案可用性有待进一步探索。
对青霉素过敏患者根除方案的选择，国外研究认为含铋剂的经典四联（质子泵抑制剂+铋剂+甲硝唑+四环素）是一、二、三线首选方案，含左氧氟沙星的三联方案是次选方案。
目前，国内缺乏疗效好、安全性佳、依从性好的方案，可用方案有：克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星，高耐药的两两组合，根除率不佳；米诺环素、头孢呋辛未来可能是我国青霉素耐药患者的选择。
▎其他根除方案
此外，宋志强教授介绍道，质子泵抑制剂二联方案根除率、依从性与共识推荐方案相似，不良反应更低，安全性更佳，长期安全性好。
日本一项多中心随机对照研究含有伏诺拉生的三联方案与二联方案相比根除率、安全性、依从性相似。
意大利多中心研究，根据克拉霉素既往用药史，比较含克拉霉素的四联方案和不含克拉霉素经典铋剂四联方案，二者根除率相似，提示结合既往用药史，可预测药物耐药性，有利于根除方案的选择，通过用药史调整方案，提高根除率简便易行。宋志强教授研究中心的随机对照研究也证实，据既往用药史选择药物，Hp根除率可提高9%左右，有待高质量随机对照研究证实。
根据基因耐药性指导临床抗生素选择，有利于制定个体化根除治疗方案，提高Hp根除率。
附：2017年第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐的根除方案
预防胃癌，根除Hp要尽早
山东大学齐鲁医院左秀丽教授列举了2020年国内外多项不同类型的临床研究，均提示根治Hp可有效降低胃癌的发生率和死亡率。
近年来，多项基础研究探索了影响胃癌发生的因素。研究认为，Hp感染、种族、性别、吸烟、自噬、辣椒素、SNHG17因子的表达等与胃癌发生风险相关。
根除Hp是预防胃癌发生的保护性因素（RR 0.54）；根除Hp全球约870万人群伤残调整生命年（Disability Adjusted Life Year，DALY）获益，亚洲DALYs也是获益的，北欧约50万人群DALY获益。
与正常BMI值相比，较低BMI值（<18.5kg/m2）或大于（>27.5kg/m2）的Hp感染人群，胃癌发生率增加1.5倍。
Hp感染诱导胃癌细胞自噬，自噬诱导干细胞转化从而导致胃癌的发生，辣椒素和Hp协同诱导胃癌的发生，SNHG17因子的表达增加了Hp感染风险，与胃癌发生风险增加有关，具体机制有待进一步研究证实。
国内一项大型队列研究经过6轮大规模筛查和根除，Hp流行率从64.2%下降到15.0%，再感染率低于每人每年1%。基于1995年-2003年的历史对照，2004年至2016年胃癌发病率降低了53%。据下降趋势推算，2023年胃癌发病率将低于6人/10万人每年，到2025年将进一步下降68%。基于1995-2003年历史对照，与2004至 2018年期间观察到的人数相比，胃癌死亡率降低了25%，从下降趋势推断，到2025年，将实现39%的显著下降。
该研究表明，大规模筛查和根除Hp可显著降低胃癌的发生率和死亡率，尚无证据表明会增加不良后果。该研究结果支持大规模筛查和根治Hp，特别是在Hp感染率高、胃癌发病率高的地区，以消除胃癌的威胁。
韩国一项单中心、双盲、安慰剂对照试验证实有胃癌家族史的Hp感染者中，根除Hp可以降低胃癌发生风险，持续性Hp感染是罹患胃癌的高危因素。在平均9.2年的随访中，罹患胃癌治疗组 vs 安慰剂组：1.2% vs 23%，治疗组的10名胃癌患者中，有5人持续性Hp感染；治疗组不良事件较安慰剂组更常见。
图3:根除Hp可降低胃癌发生风险
图4:持续Hp感染是罹患胃癌的危险因素
▎根除Hp降低萎缩和肠化生以及胃癌的年发生率
日本的一项长达20年的随访研究，根除Hp，轻度、中到重度萎缩的患者胃癌年发生率分别降低0.15%、0.29%、0.67%。台湾共识意见指出根除Hp降低胃癌发生率及死亡率，越是年轻患者，获益越大，萎缩或者肠化生患者根除Hp后可获得组织学缓解。
韩国一项研究发现，胃早癌在切除病灶前、切除一年之内、切除一年后根除Hp均可降低异时性癌的发生率，一年之后预防效率降低。
图5:根除Hp，不同患者胃癌年发生率的变化
2020年，最有效检测Hp的方法是？
准确检测是有效处理Hp感染的前提，南方医科大学南方医院陈烨教授罗列了2020年来新旧检测方法进展和影响检测结果的相关因素研究。
目前Hp共识意见推荐用于检测Hp的方法包括快速尿素酶（RUT）、C13或C14尿素呼气试验（UBT）、组织学检测，血清学检测。
RUT、UBT是以尿素酶为基础的方法，易受药物干扰；RUT受检测时间，室内温度、是否具有肠化生或萎缩性胃炎背景等因素影响，易造成假阴性；此外，某些具有尿素酶活性的细菌易出现假阳性。
病理切片染色、血清Hp-IgG抗体检测、粪便Hp抗原检测不依赖尿素酶。德国一项研究比较了5种RUT试剂盒敏感性和特异性，结果显示30min时的敏感性为73.6%-84.2%，24h后敏感性提高到84.2%-94.73%，但特异性则下降到96%；以PCR作为金标准比较，在检测前14天内使用过质子泵抑制剂和/或抗生素治疗的患者中，RUT的敏感性似乎比组织学高。
表1:Hp经典检测方法汇总
表2:Hp新型检测方法盘点
陈烨教授指出，老技术需要改进检测时间和干扰因素对检测结果的影响，最新检测技术如多重血清学检测、新型内镜（蓝激光BLI内镜黏膜分型、联动呈像LCI内镜）和人工智能AI识别系统、新型测序技术等可提高Hp检测的敏感性和特异性，有待进一步研究证实，未来或许可运用于临床。但无论新旧方法均需基于我国共识和各地区实际医疗条件，加强质控，保障检测的有效性和准确性。
当前，国内多中心随访研究Hp感染年再复发率仅1.5%，与国外荟萃分析（1.7%）相似，随着卫生条件的改善，再感染率较低，可获得较持久的根除状态。积极根除Hp获益大于弊端，能够降低普通人群、胃癌一级亲属胃癌的发生率，只要较好的控制抗生素的耐药率，根除Hp对肠道菌群稳态的影响较小，可自行恢复，但需要更高质量研究证实。
宋志强教授表示，临床上最佳的Hp根除方案应结合当地药物耐药率情况，结合个人用药史，制定个体化根除Hp的治疗方案。含有米诺环素的四联方案；含有利福布丁的三联方案；阿莫西林、质子泵抑制剂双联方案；含伏诺拉生的新型方案根除率与共识意见推荐方案无异，安全性好，依从性高，但在真实世界仍需高质量研究进一步证实，未来或许能运用于临床。对于青霉素过敏的患者，我国目前尚无较好的方案可选，仍有待进一步研究探索。
参考文献：