压力太大，秃如其来？Nature：有救了！
长期以来，人们一直将慢性压力与脱发联系在一起。近日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自哈佛大学的一个科学家团队在小鼠中揭示了慢性压力损害毛囊干细胞的生物学机制。研究发现，一种主要的应激激素——皮质酮会使毛囊干细胞长时间处于静止状态，不再再生毛囊和头发。更令人振奋的是，科学家们找到了恢复头发生长的途径。
头发的生长经历三个阶段：生长期（anagen）、退化期（catagen）和休止期（telogen）。在生长期，毛囊不断地向外推出正在生长的毛干；在退化期，头发生长停止，毛囊下部收缩，但头发(现在被称为杵状毛)仍保留在原位；而在休止期，杵状毛（club hair）会休眠一段时间，最终脱落。在严重的压力下，许多毛囊过早地进入休止期，头发很快脱落。
毛囊干细胞(Hair-follicle stem cells，HFSCs)位于毛囊一个名为“隆突区（bulge）”的区域，这些细胞在控制头发生长中起着至关重要的作用。在休止期，HFSCs保持静止状态，因此不分裂，当头发生长进入下一个生长期时，HFSCs被指示分裂并产生祖细胞。然后这些祖细胞开始分化，产生几层毛囊，最终形成毛干。
自从30多年前HFSCs在隆突区被发现以来，许多调节分子——如基因转录因子和信号蛋白——已经被证明控制着这类细胞的休眠和激活。几乎所有这些调节因子都是由HFSCs或其邻近细胞(包括真皮乳头细胞)产生的。然而，像慢性压力这种系统性条件（systemic conditions）是如何影响HFSCs活性的还未完全弄清楚。
为了回答这一问题，哈佛大学Ya-Chieh Hsu博士及其合作伙伴首先通过手术切除肾上腺（ adrenal glands，ADG），测试了肾上腺在调节毛发生长中的作用。当面临压力时，肾上腺会产生应激激素（俗称“压力激素”），在小鼠这种“压力激素”主要是皮质酮（corticosterone），而人类中对应的是皮质醇（cortisol）。
研究结果显示，移除ADG的小鼠（简称ADX小鼠）的毛囊休止期比对照小鼠(less than 20 days compared with 60–100 days)要短得多，毛囊参与毛发生长的频率大约是对照小鼠的三倍。当给ADX小鼠喂食皮质酮后，这种频繁的毛发生长又能够被抑制，恢复正常的毛发生长周期。
有趣的是，当科学家们对正常小鼠施加各种轻度压力9周后，他们也观察到皮质酮水平升高伴随着毛发生长减少。这些发现支持这样一种观点，即长期压力下肾上腺产生的皮质酮会抑制毛发生长的开始。
那么，HFSCs是如何感知皮质酮的?因为皮质酮信号传导是通过一种称为糖皮质激素受体的蛋白，因此，从皮肤不同的细胞类型中选择性删除这种受体可以揭示哪些细胞需要接受这种信号。Hsu博士及其同事发现，在真皮乳头细胞（dermal papilla cells）中选择性删除糖皮质激素受体可阻断皮质酮对毛发生长的抑制作用，而在HFSCs中选择性删除糖皮质激素受体并没有带来这种效果。这表明HFSCs并不能直接感知应激激素，相反，真皮乳头细胞（毛囊下的一簇真皮细胞，通常作为HFSCs的支持性'niche’）在信号传递中起着关键作用。
为了了解真皮乳头如何将应激信号传递给HFSCs，科学家们分析了在真皮乳头中表达的信使RNA。结果发现，皮质酮会与DP细胞上的糖皮质激素受体蛋白结合，导致Gas6基因的表达受阻。GAS6蛋白（growth arrest-specific 6）通常会激活HFSCs上的AXL受体蛋白。GAS6蛋白缺失意味着没有激活信号被传递给HFSCs，也没有与细胞周期相关的基因被激活。休止期延长，因此毛发不能生长。当GAS6通过腺病毒载体（基因疗法中一种常见工具）被递送到皮肤时，它可以与HFSCs上的AXL结合，触发细胞分裂相关基因的表达。HFSCs增殖，头发随之生长。这种治疗策略不仅刺激了正常小鼠的毛发生长，而且在长期承受压力或皮质酮喂养的小鼠中也恢复了毛发生长。
综合这些结果表明，由慢性压力触发的皮质酮信号传导会导致真皮乳头中GAS6产生受到抑制，而在皮肤中增加GAS6的表达能够消除慢性压力对头大生长的抑制性作用（下图）。
Nature杂志就该成果配发的一篇观点文章指出，这些令人兴奋的发现为探索治疗慢性压力引起的脱发奠定了基础。不过，该文章也指出，在这些发现应用到人类中之前，有几个问题需要仔细研究。首先，尽管小鼠等啮齿类动物中的应激激素皮质酮被认为相当于人体中类似的激素皮质醇，但是我们还不知道皮质醇是否以类似的方式在人类体内进行信号传导。在毛发生长周期和压力条件下，人类真皮乳头中GAS6的表达特征将是研究的第一步。
其次，在小鼠和人类中，毛发循环周期持续的时间不同。在成年小鼠中，大多数毛囊在任何时候都处于休止期，而人类的毛囊中只有10%左右处于休止期。这一点特别重要，因为这项新研究发现，皮质酮抑制GAS6产生能够起到延长休止期的作用，但科学家们并没有对生长期进行全面评估，而人类头皮毛囊约90%处于生长期。因此，接下来可以调查，在人类中，是否慢性压力或者皮质醇能够推动生长期毛囊进入休止期，还是像在小鼠中一样，皮质醇在人类中也是发挥延长休止期的作用。
不过，尽管需要进一步研究，但来自哈佛大学的研究团队已经完美揭示了慢性压力导致脱发的一种细胞和分子机制。更重要的是，他们还证实，向皮肤中注射GAS6可以重新启动小鼠的毛发生长，即使小鼠正在经历慢性压力。人类的现代生活不可避免地充满了压力，但也许有一天，我们可以通过添加一些GAS6来对抗长期压力对头发的负面影响。
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