专家解读《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》
骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病。骨质疏松症多见于绝经后女性和老年男性，但可发生于任何年龄。我国 50 岁以上女性人口已达 2.3 亿，而该年龄段女性骨质疏松症患病率则高达 32.1%。骨质疏松症已成为我国面临的重要健康问题。
作为全球首个且唯一上市的 RANKL 抑制剂，地舒单抗于 2020 年 6 月在国内的获批上市，为绝经后妇女的骨质疏松症治疗提供了一种新的「武器」，然而我国临床工作者对地舒单抗的应用经验尚不多。
为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员夏维波教授和现任主任委员章振林教授组织国内 20 余位骨松领域的专家对地舒单抗在抗骨质疏松症治疗中的作用机制、循证医学证据、应用注意事项等进行总结。经过多次讨论修改，最终完成《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》（以下简称专家建议），为其在临床合理规范使用提供参考。该专家建议已正式发表在《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》上。今天，特别邀请到中国医师协会骨科医师分会副会长、山西白求恩医院骨科主任医师刘强教授就该专家建议，给大家仔细讲讲地舒单抗在临床中该如何合理应用。
地舒单抗的作用机制及临床疗效
1. 地舒单抗的作用机制
RANKL/RANK/OPG 信号通路对于调节骨重建有重要作用，也是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，是目前可用于人体治疗的活性最强的 RANKL 抑制剂。其以高亲和力与 RANKL 结合，抑制 RANKL 与 RANK 的相互作用，抑制破骨细胞的生成与功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度（图 1）。
图 1 地舒单抗的作用机制
2. 地舒单抗的临床疗效
地舒单抗已在全球 82 个国家和地区获批上市，国外应用已超过 10 年，积累了丰富的临床证据。目前全球已完成 10 多项关于地舒单抗治疗绝经后骨质疏松症的关键临床研究（见表 1），其中规模最大的是 FREEDOM 3 年研究及其 10 年延长研究，为地舒单抗的临床疗效和安全性提供了重要证据。其研究结果显示与安慰剂组相比，地舒单抗治疗 3 年可降低影像学诊断的新发椎体骨折风险 68%、髋部骨折风险 40% 以及非椎体骨折风险 20%。长期治疗，新发椎体骨折和非椎体骨折的年发生率均保持在较低水平，安全性和耐受性良好。
表 1 地舒单抗在绝经后骨质疏松症中的临床研究
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3. 地舒单抗的指南推荐地位
目前国内外绝经后骨质疏松症诊疗指南已经将地舒单抗作为抗骨质疏松初始治疗的推荐之一（见表 2）。
表 2 国内外指南对地舒单抗的推荐
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地舒单抗的安全性
目前研究显示地舒单抗具有较好的长期治疗安全性。最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。
1. 地舒单抗会增加患者感染的风险吗？使用免疫抑制剂的患者是否可以使用？
FREEDOM 3 年研究显示，地舒单抗组的严重感染住院率要高于安慰剂组，主要为蜂窝织炎。但在十年的延长观察研究中，地舒单抗组患者蜂窝织炎的发生率并没有增加，与安慰剂组发生率相当。并且机会性感染的发生率及所有感染的总体发生率也与安慰剂组相似。
在针对糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）患者的三期临床研究中，与利塞膦酸钠相比，地舒单抗在 GIOP 患者中没有增加感染及严重感染的风险。
2. 地舒单抗可能出现的其他不良反应？
● 虽然罕见，但建议在应用地舒单抗前，评估患者血钙水平，纠正低钙血症,去除低钙血症危险因素
● 接受地舒单抗治疗的患者,需同时补充足量的钙剂和维生素D,治疗期间需监测血钙水平
颌骨坏死
● 罕见
● 建议开始地舒单抗治疗前，对需要进行侵入性牙科治疗的患者给予提醒，必要时评估口腔情况
● 治疗期间，保持良好的口腔卫生习惯，若非必须应避免进行侵入性牙科治疗
● 如必须行牙科手术应避免临近地舒单抗给药时间,并经由专科医师评估
● 极罕见
● 嘱患者在用药期间需注意有无大腿、髋部或腹股沟疼痛症状
● 若有上述症状，需进一步评估是否发生了非典型股骨骨折
地舒单抗目前在中国获批适应症
及使用注意事项
1. 关于适应症中「骨折高风险」的说明
地舒单抗在中国获批的适应症为：用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，在绝经后妇女中，本品可显著降低椎体，非椎体和髋部骨折的风险。
一旦患者确诊骨质疏松症即可视为骨折高风险，参考国际最新指南，可进一步细分为高骨折风险和极高骨折风险，确诊骨质疏松症但不满足极高骨折风险者视为高骨折风险患者。极高骨折风险判断参考标准：确诊骨质疏松且满足以下任何一项
2. 地舒单抗的使用方法，禁忌症和使用前注意事项
使用方法：建议剂量 60 mg，每 6 个月在大腿、腹部或上臂经皮下注射 1 次。
禁忌症：1）对活性成份或任何辅料成份过敏者禁用 ；2）低钙血症。
使用前注意事项：在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素 D 以防止发生低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者首次给药后 2 周内对其血钙水平进行临床监测。如果任何患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测定血钙水平。
关于地舒单抗的临床应用，
你会关心的问题
1. 地舒单抗注射以后多长时间起效，治疗过程中如何监测疗效？
地舒单抗 60 mg 注射以后，骨吸收标志物血清 CTX 水平在第 3 天下降约 85%，1 个月左右达到最大下降幅度
2. 既往使用过双膦酸盐的患者是否可以转换成地舒单抗治疗？地舒单抗能否与双膦酸盐序贯或联合治疗？
既往应用过双膦酸盐治疗的患者可以转换成地舒单抗治疗，特别是如下情况可考虑转换：
双膦酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，不建议联合使用。
对于进入双膦酸盐药物假期的患者，必要时（发生新的骨折、骨折风险增加，腰椎或髋部 BMD 下降 ≥ 4% 或腰椎和髋部 BMD 同时下降）可序贯地舒单抗治疗。
3. 地舒单抗能否与特立帕肽序贯或联合治疗？
因特立帕肽的使用时间不应超过 2 年，停药后可考虑地舒单抗序贯治疗，以维持特立帕肽所取得的疗效。
特立帕肽与地舒单抗联合治疗较单药治疗可更显著增加 BMD，但联合治疗的抗骨折疗效尚需进一步研究。
4. 地舒单抗可以持续用多久? 是否有药物假期？
地舒单抗长期治疗可持续提升各部位骨密度，无平台期。与双膦酸盐类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后 BMD 在 1-2 年内回落至治疗前水平，骨折风险回升，因此地舒单抗的使用没有「药物假期」。
5. 地舒单抗停药以后如何序贯治疗？
对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药。若因各种原因需要停用时，建议转换至其它抗骨吸收药物治疗（如双膦酸盐）以减缓骨密度下降及骨折风险回升，并需密切监测骨转换指标及骨密度的变化。
6. 地舒单抗对骨折手术有何影响？
FREEDOM 研究表明，地舒单抗在骨折围手术期使用不增加手术并发症或者术后感染风险，也不影响骨折的愈合。
地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医学研究。小样本研究显示，地舒单抗可增加全髋关节置换术后假体周围骨量。
现有这些研究结果提示：在没有禁忌症、充分补充钙剂和维生素 D 并且血钙水平正常的情况下，骨质疏松性骨折患者可随时启动地舒单抗进行抗骨质疏松症治疗。
其它常见问题
1. 如果漏用了一剂，该如何处理？
为确保治疗效果，每 6 个月定期接受一次地舒单抗治疗非常重要。如果遗漏一剂地舒单抗，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日起每 6 个月注射一次。
2. 肾功能不全的患者如何使用？
肾功能不全的患者不需要调整剂量，但重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜ 30 ml/min）或接受透析的患者发生低钙血症的风险更高。随着肾功能损害程度的加重，低钙血症伴甲状旁腺激素水平升高的风险增加，因此，摄入足够的钙、维生素 D 和定期监测血钙水平对这类患者尤其重要。
总结
由于地舒单抗才刚刚进入中国，中国医生需要更长的时间来积累使用经验，该专家建议主要根据国外的循证医学证据对地舒单抗的临床合理用药提出建议，以供临床参考。希望以后能够有更多来自中国的循证证据帮助广大临床医生进一步优化地舒单抗的临床应用。
参考文献：《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2020 年 11 月第 13 卷第 6 期
审批编号：SC-CHN-AMG162-00563
有效期至：2023.08.07
内容审核：成沃若、孔宇森