什么是组织工程材料？它们是如何诱导组织再生的？——浅谈组织工程（一）
人类个体生存在世，一项最重要的本领便是自愈。然而，我们普通人的自愈能力无法像孙悟空等一般可以“断头重生”。其实，人体的诸多组织、器官，面对较大创伤时往往是无法自愈完全的，这导致疤痕形成，形态、功能残缺，甚至死亡。在近代医学中，为改善医疗质量，组织工程（Tissue Engineering）逐渐成为“救死扶伤”最关键的工具。那么，组织工程到底应该怎么做呢？工程材料应该如何设计、制备？
组织原位再生 （InSitu Tissue Regeneration）
首先，组织工程的基础在于我们人体自身的自愈、再生能力。人体组织器官的再生，是一个细胞生长和分化以及组织形态变化的协调过程。利用身体的再生潜力来控制细胞功能进行组织修复。包括人类在内的所有生物，都能够通过分子过程进行再生，分子过程由控制更新、恢复和生长的基因表达程序来指导。再生医学利用了哺乳动物身体天生的再生潜力来产生复杂的组织结构。将身体的再生能力与组织工程材料相结合的方法被称为原位组织再生。
通常来说，人体组织受创后再生的生理过程分为三个阶段：炎症阶段、新组织形成以及组织重塑。如下图三所示，在第一阶段中，人体免疫系统承担起大量的工作，既需要清除创面、又需要释放启动下一步组织再生所需要的生理信号。炎性细胞释放出的诸多刺激，如细胞因子等，都可以募集各类内源性祖细胞和干细胞到伤口处。这一过程，其实生物材料同样可以以携带可调节组织修复过程中不同的免疫成分来干预、促进再生过程的。
其实，免疫反应对于组织愈合来说是福祸相依的。当免疫细胞被募集到损失部位时，它们分成了两拨：促炎细胞（包括单核细胞、M1巨噬细胞和辅助性T（TH）细胞）和抗炎细胞（如M2巨噬细胞和TH2细胞）。促炎细胞负责清创，而抗炎细胞趋向于重塑组织、促进组织成熟。这两种免疫细胞的平衡对于组织再生非常重要，而且随着我们对它们的了解，使用生物材料去调节它们的平衡也将越来越灵活。
图一|组织再生的过程（来源：Nature Review Materials）
何谓组织工程材料（EngineeredBiomaterials）
自1988年Skalak在国家科学基金会（NSF）研讨会上提出这一名词， 后1993年Langer和Vacanti明确“组织工程”这一概念后，一系列具有可调生物物理和生物化学特性的合成生物材料被制造出来。简而言之，组织工程材料即为提供结构框架和装载生物活性诱因的工程化生物材料，它们将内源性祖细胞或干细胞引导至损伤部位，促进宿主干细胞和祖细胞的附着和迁移，并驱动这些细胞分化为组织特异性细胞类型，从而帮助受损组织愈合。
图二|（来源：MEHRNews Agency）
两种组织工程途径——离体工程与原位工程
通常来说，人体受损组织的再生可以通过两种组织工程方法实现——离体和原位。在离体组织工程中，支架与体外的细胞和生物分子结合，以获得用于植入的富含细胞的组织构建体(图四a)。这种方法依赖于体外生物相关构建体的产生来概括天然组织功能。离体工程在治疗再生能力弱的组织器官时，如软骨、心脏和中枢神经等，具有显著的优势。目前也有少量的产品问世，如Apligraf (植有角质细胞和成纤维细胞的胶原蛋白基质，用于治疗糖尿病足)、Dermagraft（植有人成纤维细胞的生物材料支架）但是，离体组织工程也有明显的局限性。这些局限包括供体组织发病率、需要大量免疫可接受的细胞来填充合成支架、以及在非天然条件下大量体外扩增细胞所带来的种种挑战，如缺乏可靠和可再生的细胞来源以及细胞表型的丧失。此外，体外组织工程的自分泌和旁分泌信号作用很难说得清楚。
原位组织工程需要带有生物活性成分的材料支架，来诱导、指引创处的结构与功能重建。由于不需要体外培养细胞，可以省去非常多的麻烦和顾虑，譬如监管力度会减小、成本会降低、更适合规模化和连续化生产。对于临床而言，原位组织工程也是更加可行、实用的，目前市面上的组织工程材料多数以此类为主。我们在接下来的讨论中，也将以此途径为主来聊聊组织工程材料。
图三|组织工程是如何实现的（来源：biomolecules）。
图四|组织工程的两种途径（来源：Nature Review Materials）。a, 传统的组织工程方法需要工程支架的预植入和植入体内前的离体处理。b，原位组织再生使用生物响应材料，利用身体固有的再生能力。这些材料充满了生化和生物物理刺激，以招募内源性细胞用于组织愈合。
组织工程材料应具备的特性
目前而言，组织工程材料可以制备成六种形式：块材、多孔材料、纳米材料、纤维材料、水凝胶和3D打印材料（图五a）。其材质可以由聚合物、陶瓷、金属和复合物组成。但是，无论是哪种形式和材质，它们都应有一个共同的特点：与免疫系统和内源细胞相互作用来刺激再生。为达到这一目的，这些材料需要通过它们带有的生物物理和生物化学性能，来与人体响应，从而改变局部微环境、调节免疫反应和控制内源细胞介导的愈合动力学过程。
材料的生物物理特性是设计、制备组织工程材料时首先要考虑的因素，这包括材料的整体性能如粘弹性、强度、硬度、结构、降解性质等，以及表面性质如表面拓扑学、电荷等等（图五b）。这些物理特性可以决定材料周围微环境的变化以及与细胞的相互作用。譬如，在骨组织工程中，材料的硬度会直接影响干细胞分化的命运，硬则骨、软则软骨。材料的多孔性质会影响细胞浸润、物质传输（营养、氧气进入、代谢废料运出）等。表面性质如不同图案化的材料表面可以促进或抑制细胞黏附、决定细胞命运。
构筑好材料的物理性能后，下一步则需要考虑其生物化学特性了。这里讨论的生物化学特性是指其携带或释放的信号分子如蛋白、小分子等。这些化学信号在材料植入体内后，可以激活特定的信号通路或者一组基因来介导和控制细胞应答。例如结合或附着有促成血管生长因子的支架材料，可以持续激活细胞表面受体以及下游信号通路。材料释放一些无机离子如钙离子，也是可以触发对细胞增殖、分化和趋化性很重要的钙敏感受体。在骨组织工程中，磷酸钙源生物材料的离子释放便可以促使细胞成骨分化。
在实际设计中，需要因地制宜地合理设计组织工程材料的生物物理和生物化学特性。骨组织再生和软骨组织再生材料的性质就迥然不同，应诱导祖细胞针对预期应用和植入部位进行分化。血管生成对于血管化组织或器官如心脏、肌肉、肾脏、肝脏和肺的再生是优选的，但是在无血管组织如软骨和角膜的再生过程中应该被抑制。
图五|组织工程材料的特性。（来源：Nature Review Materials）