【指南与共识】前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）
作者
中华医学会泌尿外科学分会 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 中国医师协会泌尿外科医师分会
引用本刊
中华医学会泌尿外科学分会，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会，中国医师协会泌尿外科医师分会. 前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）[J].中华泌尿外科杂志，2021，42（4）：241-245.
DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20210327-00158.
世界范围内，前列腺癌发病率位居男性恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌[1]。与欧美国家相比，我国前列腺癌具有发病率低（10.23/10万男性人口）、疾病确诊时分期偏晚，以及近年来发病率快速升高等特点[2]。
雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌最重要的基础治疗之一，其主要目标是将血清睾酮降低并稳定维持于去势水平以下。睾酮与前列腺癌的发生发展、风险评估、治疗选择和疗效评价存在相关性，是评价ADT疗效的关键指标。前列腺癌的睾酮管理是指通过规律的睾酮检测和结果分析，指导前列腺癌临床诊疗策略的选择，是前列腺癌诊疗工作的重要组成部分。
近年来的前列腺癌相关研究不断为睾酮管理带来理念更新，内容涉及睾酮去势水平的定义、不同检测方法的对比，以及合理的监测频率等，各国指南或共识也相继做出修订和推荐。二十世纪90年代，受限于当时检测技术，多将“＜50 ng/dl”作为睾酮的去势标准[3]。2013年，一项研究结果首次证实将睾酮控制到更低水平（≤32 ng/dl），可显著延缓去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）出现时间[4]。随着其他类似研究的陆续报道，2014—2020版欧洲泌尿外科学会（EAU）前列腺癌指南均提出“控制睾酮水平稳定＜20 ng/dl可作为判断去势水平的更合适数值”[5]。2018版《加拿大复发和转移性前列腺癌睾酮抑制治疗共识》也将“＜20 ng/dl”作为新的去势标准[6]。
《前列腺癌睾酮管理中国专家共识》首次发布于2017年。基于国内睾酮管理的临床应用现状，结合近年来各国指南、共识及文献证据的更新，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（CACA-GU）、中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）联合组织专家组进行本次共识更新。
1.男性睾酮的代谢与功能：睾酮属类固醇激素，95%的睾酮合成于睾丸间质细胞，其合成受下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）支配调节，少量合成于肾上腺皮质。成人睾酮的生理功能包括维持肌容量和肌力、骨骼密度和强度，以及维持正常的性欲及性功能等[7-8]。
血液中睾酮大多以结合形式存在，仅1%～3%以游离形式存在，两种形式之间存在动态平衡。游离睾酮（free testosterone，FT）是发挥生物活性的主要物质[9]。血清睾酮进入前列腺后，可直接或经5α-还原酶作用转化为双氢睾酮活化雄激素受体，继而发挥调节前列腺生长与功能的作用[10]。
睾酮的分泌具有昼夜节律，晨起达峰值，傍晚降至低点，睾酮水平还受到脉冲式分泌的促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）调控，每90分钟节律性波动1次[11]。自青春期后，随着年龄的增长，睾酮节律性分泌的现象逐渐减弱，但临床监测睾酮时仍应注意其波动带来的影响。
影响睾酮水平的常见因素包括：①随着年龄增长，血清总睾酮（total testosterone，TT）缓慢下降[12]，但FT下降更为显著，一般认为其最高水平在20～29岁，40岁以后显著下降，70～80岁时达最低水平；②过度肥胖促进局部糖皮质激素转化，破坏HPGA功能，导致睾酮水平下降[13]；③应激、快波睡眠时间延长可导致睾酮升高[14-15]；④锌元素缺乏降低睾酮水平[16]，熟地黄、当归、枸杞子、肉苁蓉等中药材可使睾酮水平升高[17]。
2.血清睾酮的检测方法：前列腺癌睾酮管理中提及的睾酮检测特指血清TT测定，FT的测定临床使用并不广泛。
临床常用的睾酮检测方法有放射性免疫分析法（radioimmunoassays，RIAs）和化学发光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），其原理均为酶联免疫反应。与RIAs法相比，CLIA检测方法自动化程度高、试剂保质期长，且无放射性污染，临床实践中更为普及，但其检测灵敏度和精度尚有待提高。
液相色谱-质谱联用法（liquid chromatography/mass spectrometry，LC/MS）检测睾酮具有更好的敏感性、精确性及稳定性，尤其适用于在更低的睾酮水平区间（＜20 ng/dl）进行精确检测[18]，值得在临床实践及相关科研工作中探索应用。
老年前列腺癌患者具有机体代谢减慢、睾酮昼夜节律改变的特点，推荐睾酮检测的采血时间窗为8∶00～11∶00，患者应尽量在同一实验室并使用相同方法检测，同时采血前24 h尽量避免可能导致睾酮波动的相关事件（如剧烈体育活动、性生活、心理应激等）[19-20]。
不同的睾酮检测设备出具的结果报告计量单位不尽相同。最常见的两种计量单位分别是习用单位（ng/dl）和法定计量单位（nmol/L），两者间的换算系数为0.0347，即50 ng/dl相当于1.735 nmol/L，20 ng/dl相当于0.694 nmol/L。临床研究中如需将多检测平台来源的睾酮检测结果进行数据统计分析，必须在检测之前进行标化校准。
睾酮管理贯穿前列腺癌诊断、评估、治疗及预后评价多个过程，对于不同疾病阶段的患者均具有重要临床意义。
1.基线睾酮水平与疾病风险：基线血清睾酮水平与前列腺癌发病风险、疾病转归具有相关性：①虽然FT检测临床不常使用，但有研究结果证实血清FT水平低（最低十分位）的人群前列腺癌发病风险更低（OR=0.77，95%CI 0.69～0.86，P＜0.001）[21]；另一项研究结果显示，根治术前低FT水平（＜6.5 ng/dl）是生化复发的独立危险因素（OR=0.564，95%CI 0.377～0.843，P=0.005）[22]。②对于早期前列腺癌患者，基线TT水平高（＞403 ng/dl）与根治手术后更高病理分级呈正相关[23]，基线TT水平高与高复发风险[24]、术后切缘阳性发生率呈正相关[25]；但也有研究结果显示，根治术前TT水平低（＜300 ng/dl）的患者无生化复发生存期显著缩短（P=0.005）[26]。
2.ADT期间的睾酮管理：各国指南均推荐ADT期间，睾酮应达到、并稳定于去势水平以下（＜50 ng/dl）。治疗期间睾酮一过性或持续性不能达到去势水平称为睾酮“逃逸”，可由多种因素导致，如饮食结构、代谢状态、治疗依从性差或注射操作失误等。虽然睾酮逃逸对疾病预后的远期影响尚不明确，但本共识推荐，应通过多次规律检测睾酮，发现并通过更换ADT方式及时纠正睾酮逃逸。
目前ADT常用药物包括促黄体激素释放激素激动剂（luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRHa）和促黄体激素释放激素拮抗剂（luteinizing hormone-releasing hormone antagonist，LHRH antagonist），这是两类抑制睾酮生成的药物。它们通过抑制LHRH分泌，继而抑制睾丸分泌睾酮。目前国内临床使用更为广泛的是LHRHa。
不同ADT方式对睾酮的抑制能力不同，且存在个体差异，其机制尚未阐明。手术去势可使90%以上的前列腺癌患者睾酮水平降至＜20 ng/dl；回顾性分析研究结果显示常用的3种LHRHa药物如曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林在降低睾酮水平上存在一定差异性[27]，但仍需前瞻性研究进一步证实。
近年来较多文献证据提示，ADT期间睾酮下降到更低水平（即深度降酮），与更佳的疾病预后和转归相关。对转移性前列腺癌患者的单因素分析结果显示，ADT治疗第1个月，睾酮水平≤25 ng/dl的患者进展为CRPC的风险更低（HR=1.46，95%CI 1.08～1.96，P=0.013）[28]。ADT治疗6个月时，与睾酮水平≥20 ng/dl的患者相比，睾酮水平＜20 ng/dl的患者进展为CRPC的时间显著延长（48个月与24个月，P=0.025）[29]。多因素分析结果证实，睾酮水平＜20 ng/dl是患者具有更长总生存期（overall survival，OS）的独立预测因素[30]。此外，也有研究结果显示，将睾酮抑制于更低的水平（＜20 ng/dl），发生睾酮逃逸的比率将显著减低（HR=0.38，P=0.0012）[31]。
3.睾酮检测与CRPC：CRPC是前列腺癌特征性的疾病阶段，也是切换临床治疗策略的重要时间节点。睾酮达到去势水平以下是诊断CRPC的必要条件，且在CRPC的后续治疗中，仍要继续维持。确诊CRPC时的睾酮基线水平与疾病的预后相关：与更高基线睾酮水平的患者相比，中位睾酮水平（2.6～14.5 ng/dl）的CRPC患者具有更长的无进展生存期（progression-free survival，PFS）（HR=0.51，P=0.014）及OS（HR=0.74，P=0.016）[32]。另一项研究结果显示，CRPC患者基线睾酮水平是否低于5 ng/dl与患者能否从新型内分泌治疗药物如阿比特龙治疗中获益直接相关[33]。
4.ADT与睾酮管理：近年来，与传统的单月剂型相比，更长效的LHRHa剂型逐渐得到临床认可。尤其是在新型冠状病毒肺炎疫情期间，3个月剂型的应用在保证相同的睾酮控制水平前提下，减少了患者的出行风险，其临床应用优势得到充分体现。根据国家药品监督管理局官网显示，曲普瑞林6个月缓释剂型将于2022年在中国上市，国外尚有1年缓释剂型在临床使用。更长效的缓释剂型可提高医疗资源利用率、降低睾酮逃逸发生率，研究结果证实曲普瑞林6个月剂型可将睾酮水平降至＜20 ng/dl并稳定维持，显著减少患者复诊和注射次数（均P＜0.0001），使就诊成本降低46.8%[34-35]。然而，值得注意的是使用更长效剂型是否影响患者监测睾酮的依从性、如何降低长程注射间隔期内的失访率等问题，尚需进一步观察研究。
四、前列腺癌睾酮管理的临床推荐
1.强调睾酮管理需贯穿前列腺癌患者的诊断、评估、治疗及疗效评价全程，是疾病管理的重要组成部分，并向患者及家属普及睾酮管理的意义，取得配合。
2.在重要的疾病阶段起始点（确诊、复发、新发转移、CRPC等）和治疗切换点（治愈性治疗、ADT方法改变、化疗等其他治疗起始等）需检测睾酮作为基线值，为后续诊疗提供参考。
3.前列腺癌ADT期间和确诊CRPC时，仍以睾酮水平＜50 ng/dl（1.735 nmol/L）为去势标准；但ADT期间深度降酮即将睾酮水平抑制到＜20 ng/dl（0.694 nmol/L）的更低水平，可作为临床更佳治疗预后和调整治疗的参考指标。
4.推荐ADT开始前及治疗6个月内每月规律检测睾酮；使用LHRHa类药物的初期，应使用雄激素受体拮抗剂以避免药理性睾酮“闪烁”引起的潜在疾病进展风险；随着病情进入平稳状态，可延长睾酮检测间隔至每3～6个月1次；或将睾酮检测与PSA检测同步进行。
5.发现睾酮逃逸时可换用其他抑制睾酮生成药物或转为手术去势。
6.确诊CRPC后，仍需维持睾酮在去势水平。
7.临床初始应用新型长效ADT制剂或新型内分泌治疗药物时，应注意保证睾酮检测频率，以确保睾酮控制效果及降低失访率。
鉴于ADT期间睾酮管理的重要临床价值，专家组制订以下流程（图1），便于临床医生快速理解及便捷应用。
五、结语和展望
睾酮管理是前列腺癌全程管理的重要组成部分。睾酮达去势水平后，降低睾酮至更低水平（＜20 ng/dl）可作为判断前列腺癌患者更佳预后和调整治疗的参考标准，未来需开展更多前瞻性研究进一步探讨其应用期间的睾酮规范管理和更低睾酮水平的远期临床获益。
此外，近年来多种新型内分泌药物相继进入国内市场，并在前列腺癌患者的疾病更早阶段与传统ADT叠加应用，这将为睾酮管理工作带来更多新问题。理论上，以阿比特龙为代表的雄激素合成抑制剂可降低血清睾酮；恩扎卢胺、阿帕他胺等药物属非甾类雄激素受体拮抗剂，可通过负反馈调节升高睾酮。鉴于新型内分泌药物在中国临床应用时间较短，其应用期间的睾酮规范管理策略仍有待进一步探讨和补充。
目前，国内医生和患者对睾酮管理的认知水平和临床应用效果有待提高。应通过系统的宣教和普及工作，提升临床医生和患者对睾酮规范管理的关注，建立科学的睾酮管理模式，以进一步提高我国前列腺癌患者的整体生存水平。
执笔专家（按执笔段落排序）：
高旭、王龙、李永红、韩邦旻、刘皓、刘明、龚侃、崔殿生、秦晓健
参与讨论和审定专家（按单位汉语拼音排序）：
北京大学第一医院（周利群、龚侃）；北（刘明）；重庆医科大学附属第一医院（苟欣）；复旦大学附属肿瘤医院（叶定伟、秦晓健）；湖北省肿瘤医院（魏少忠、崔殿生）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（胡志全）；解放军总医院第一医学中心（张旭）；山东省肿瘤医院（边家盛）；上海长海医院（高旭）；上海交通大学附属第一人民医院（韩邦旻）；上海交通大学医学院附属仁济医院（薛蔚）；四川大学华西医院（魏强）；西安交通大学第二附属医院（种铁）；厦门大学附属第一医院（邢金春）；中国医科大学附属第一医院（毕建斌）；中国医学科学院肿瘤医院（邢念增）；中南大学湘雅医院（齐琳）；中南大学湘雅三医院（王龙）；中山大学孙逸仙纪念医院（黄健、刘皓）；中山大学肿瘤防治中心（周芳坚、李永红）
参考文献（略）
原创声明
《中华泌尿外科杂志》公众订阅号