神经肌病的特殊体征
首发：神肌妙算 作者：赵重波
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作为临床医生，我们对体征这个概念的把握，始自于本科时候的诊断学。但是我不太清楚到底有多少临床医生真正体会到体征在整个临床思维和诊断体系当中的价值。也许有的临床医生说，现在有这么高级的检查、这么复杂的手段，以前传统的临床的基本功，包括对体征的认识和判定已经不重要了，因为体征有一个大家觉得非常不靠谱的特点，就是没有绝对的特异性。但是反过来讲，我们扪心自问，在临床诊断当中到底有多少检查是有绝对特异性。
我们通过这张PPT可以看到体征在整个病人呈现出来的profile(简况)当中，它的地位和价值到底怎么样。
病理生理是一个疾病的底层规律，也就是我们叫“自变量”，会在病人身上通过不同的维度或者角度呈现出不同的表现，比如会以症状的形式表现为病人的主诉;会以特殊身体的变化表现为体征;会在血液或者某些体液方面表现出生物标记的改变;通过影像学的检查可能会发现结构的异常;而电生理和病理这些维度也会呈现出可能相应异常的表现。
所以在这个结构图当中的症状、体征、生物标记、影像、电生理、病理等都是“因变量”，都会随着病理生理的改变而改变，所以具有时间性。体征，顾名思义，就是医生在检查病人身体的时候所发现的异常变化。这个可以通过医生的学习、观察来认识和解读。那么一些特殊的体征，临床医生根据所学过的病理生理或者解剖知识可以产生对疾病诊断的假设。由此，拓展诊断思维，动用更多的线索和证据来证明对病理生理的假设或者还原，从而形成最终的临床诊断。
大家请看右下角的这个图，分布在不同维度的这些线索，由于你观察的切入点不一样，所以你看到的东西也不一样。这样一个不规则的一个立方体在X、Y、Z三个维度上面，你所看见的平面投射是完全不同的。所以，我们从症状或者体征，或者影像，或者电生理的不同切入点在了解疾病的时候，所看到的东西是会有差别的，但是我们必须要去训练整合能力，把他们通过底层的病理生理串在一起能够互相佐证，自圆其说，这个是一个临床医生需要训练的基本功。
通俗一点来说，体征作为病理生理所投射的一个维度，它可能是诊断疾病的仪表盘。我们开过车的都知道在车的仪表盘上面有很多的标志，当这些标志被点亮的时候，能够帮助我们迅速判断车出了什么状况。其实体征也有这样的作用，它可能帮助我们快速建立诊断的方向。所以认识和识别体征非常重要。
作为病理生理投射的一个维度，体征和其他各个维度的线索之间是具有关联性的，比如体征和症状之间会有关联，体征可以提示某个结构可能存在的病理的改变，这个通过影像学可以发现。另外，通过某些体征可以提示电生理的改变，也可以提示某些生物标记可能会有变化，所以体征基于病理生理和其他很多的维度之间是有相互关联的。我们临床医生所开展的临床研究，在很多情况下就是看这些不同维度之间的相关性。
下面我们分别举一些例子，来看神经肌病当中的特殊体征到底有什么价值。
一、腓肠肌肥大
腓肠肌肥大是我们在神经肌病临床病人当中经常会碰到的一个体征，正如这张照片所示，患者双小腿的腓肠肌是明显肥大，那么腓肠肌的肥大在病因的提示方面到底会有什么价值呢?可以看到右边这个结构图，如果是一个病理性的腓肠肌肥大，它所对应的病因至少有三大类：是遗传性肌病、获得性肌病和S1神经根病变。而在遗传性肌病当中，又可以分为几大类:一是dystrophinopathy，即假肥大型肌营养不良症，包括杜氏和贝克肌营养不良症;另外还有一大类是肢带型肌营养不良(LGMD)，其中有很多亚型，都有相应的病例报道，比如说LGMD2A、2C-2F，还有2I、2L和2G。离子通道病包括氯离子通道病和钠离子通道病，还有强直性肌营养不良症。另外一大类是代谢性肌病，主要是糖原累积病2型和糖原累积病3型。而在获得性肌病方面，有病例报道的主要是炎性肌病、甲减性肌病、淀粉样变性肌病和感染性的肌炎，比如说旋毛虫感染造成的寄生虫性的肌炎可以出现腓肠肌明显的一个肥大。另外就是S1神经根病变所造成的腓肠肌肥大。
对体征的把握，有的时候甚至可以帮助我们修正基因诊断，比如这个真实事件的病例。请先看我的病历记录，这个患者是一个男性青年，他有双下肢无力，CK5000到6000左右，查体可以看到双侧腓肠肌有明显的肥大。这个时候我的医嘱是按Becker型肌营养不良症进行dystrophin基因检测。但是基因公司直接给他做了一个二代测序,检测结果没有发现和疾病相关的致病性变异。我看到结果以后，立刻和基因公司进行沟通。我说这个患者为什么不做MLPA?他们给我的回答是:做了二代测序以后，可以通过二代测序的分析来发现大片段的缺失。他们没有发现这样的异常，所以就没有报。但是由于腓肠肌的肥大，这一明显的体征存在，我依然坚持假肥大型肌营养不良症的临床诊断，所以请他们重新做MLPA的检测。大家可以看到我微信和基因公司的沟通，之后他们听从我的建议，重新做了MLPA。结果出来后可以看到，患者有3-7号外显子的半合子缺失。所以基因诊断和临床诊断是匹配的。通过这个病例，我们可以看到在诊断的整个流程当中，任何一个环节都有可能因为技术或者人为的因素出现误差。这个时候我们需要建立一个诊断思路的基石，在这个基石的指导下来整合各方面的线索，去对各种检查进行解读。通过潜在病理生理的推测和完整性，来印证多个维度信息的一致性。
当然需要指出的是，腓肠肌的肥大并不仅见于肌源性的损害，神经源性损害也可以出现腓肠肌肥大。大家看看这张PPT上面的病例，患者右侧的小腿腓肠肌是明显肥大的。他是S1神经根的压迫性病变，从下面的磁共振中看到，患者的比目鱼肌有明显的粗大，而在病理的HE染色上面，可以看到肌纤维有群组化的现象，要么是成群的萎缩，要么是成群的肥大。
为什么神经源性损害会出现腓肠肌肥大?目前没有定论。据推测，可能和肌纤维继发于异常的电活动有关，也可能是非失神经纤维承担了过多的活动，一直在收缩，引起了肌纤维的代偿性肥大。
二、肌强直
下面一个体征，我们来看看肌强直。肌强直分为一般性肌强直和反常性肌强直，我们今天主要讲的是一般性肌强直。在查体的时候，和肌强直有关的体征是两个，一个是收缩性肌强直，一个是叩击性肌强直。
收缩性肌强直
叩击性肌强直
一般肌强直的病因分为获得性和遗传性两大类。在获得性疾病当中，主要是一些药物相关性的肌强直，比如说服用了安妥明或者氯喹，或者是他汀类的降血脂药物，亦或者是秋水仙碱。遗传性的主要包括两大类，一类是强直性肌营养不良症，另一类是离子通道病。强直性肌营养不良症目前分为3型。第一型就是我们很常见的DMPK基因相关的强直性肌营养不良，第二型是ZNF9基因相关的强直性肌营养不良，第三型的是VCP基因缺陷造成的肌营养不良。离子通道病主要有氯离子通道病和钠离子通道病，氯离子通道病对应的是先天性肌强直;而钠离子通道病对应的肌强直又分很多类型，我们听到的比较多的包括:先天性副肌强直、钾恶化性肌强直或者是乙酰唑胺反应性的肌强直。这些都属于离子通道病的范畴。
大家需要注意的是在前面收缩性肌强直的视频当中，有一个现象就是患者一开始握拳松开的时候很困难，但是重复几次以后会得到明显的改善。这种现象被称为热身现象，在英文当中叫Warm up。为什么会出现热身现象目前还不是非常清楚，以前有一个假说认为：在反复运动的时候，钠钾ATP酶的活性增高，所以会引起横管外面钾离子的代谢加速，进而会造成肌肉强直的改善，但是最近的一些研究否定了这一假说，它的机制具体如何还不是非常清楚。
另外提醒大家注意的是，我们根据一个体征或者症状在分析病因的时候，我非常推荐这种结构化的流程图。比如说肌强直这个现象，它所对应的疾病你开始不用想得很细，就把它由粗到细通过结构化的流程，逐渐演示出来。比如说第一部分为获得性、遗传性，然后从获得性再往下面分，遗传性再往下面分。遗传性分为强直性肌营养不良症和离子通道病。之后从强直性肌营养不良往下分等。所以是从一级结构到二级结构到三级结构由粗到细去往下分析，建立你的一个基于症状或者体征的诊断思路。
三、股四头肌“钻石”征
下面给大家介绍一个特殊的体征，叫做股四头肌“钻石”征(Diamond on quadriceps)。就是你让病人在站立的时候轻微屈膝，让股四头肌轻微收缩，这个时候你可以看到大腿的前外侧有异常隆起，就像这个图里面的照片所展示的一样。他某些部位的肌肉会隆起和周围的边界形成分界线，像钻石一样。这个体征对什么有提示呢?对Dystrophinopathy有提示，有研究表明在11例LGMD 2B当中有7例，以及在16例Miyoshi的肌病当中有12例可以发现这样的体征。而其他的肌营养不良症中没有发现这样的现象。再请大家看一下下面的肌肉磁共振，双侧进行对比。中间这张图，是患者在轻微屈膝的时候所表现出来的，可以看到股直肌有明显的一个隆起，这个就是“钻石”征在磁共振上面的表现。为什么会形成“钻石”征?这个是因为在同一块肌肉当中，它的不同的部位出现了选择性的萎缩。所以让萎缩之外的部位反而显得异常的隆起。
那么我们可以提个问题，“钻石”征可以出现在股四头肌，那能不能出现在其他肌肉呢?其实在我以前看到的Dystrophinopathy病人当中有发现肱二头肌有类似“钻石”征的表现，目前文献当中还没有报道，但是当时因为不了解这个体征，所以这个病人也就错过了。
四、舌肌肥大
下面我们来讲讲舌肌的肥大。患者的舌头其实也蕴含有提示诊断的信息，对于一个舌肌肥大的患者，他除了在伸舌的时候可以看到舌体肥大以外，患者往往会吐字不清。那么舌肌肥大，这个体征所对应的病因是什么呢?由粗到细，分为遗传性，获得性两大类。获得性主要见于甲减和淀粉样变性。遗传性的可以见于代谢性肌病、肌营养不良症和淀粉样变性，代谢性肌病主要见于糖原累积病2型和婴儿型一过性线粒体肌病。而肌营养不良症，这个主要见于DMD和LGMD两种。在研究当中，针对获得性的淀粉样变性疾病的病人当中，舌肌肥大见于33%的患者。我们以前在临床当中也会碰到诊断非常困难的肌病的患者，但是当他伸舌出现舌体肥大的时，对于一个50岁以上的成年人，就要高度怀疑会不会是淀粉样变性肌病。
五、Gowers’征
Gowers'征是大家比较熟悉的一个体征，但是可能会有两个误区。第一个误区，以为Gowers'征只会出现在肌病的患者当中，第二个误区，Gowers'征相关的肌群可能只是臀大肌。但其实Gowers'征也可以出现在神经肌肉接头病变的患者，或者是神经源性损害的患者当中。只要是骨盆带肌无力就会出现Gowers'征，而骨盆带肌除了臀大肌以外，下肢大腿的股四头肌和小腿的腓肠肌的无力也会出现类似于Gowers'征的现象。上次日本的Nishino教授来讲课的时候，他通过Gowers'征与核磁共振的一个比较研究已经向我们展示了臀大肌或者股四头肌或者腓肠肌无力的时候所出现的Gowers'征以及它们之间的区别。从视觉效果来看，虽然差不多，但是通过磁共振的研究可以看到不同。不同肌肉损害的Gowers'征在磁共振上面表现是不同的，仔细查看视频，在站立过程当中在伸直膝部和挺腰过程所花费的时间是不一样的，因为这些动作所涉及的肌肉是不一样的。
Gowers'征
这个患者虽然有Gowers'征，但他不是肌病。因为他的CK是正常的，肌电图提示是广泛的神经源性损害。有意思的是，该患者也具有腓肠肌的肥大体征。目前按照SMA三型在给他做SMN基因的检测，虽然诊断没有经过基因完全确认，但至少可以让我们知道Gowers'征既可以出现在肌病中，也可以出现在前角细胞病变的患者当中，还可以出现在神经肌肉接头病变的患者中。
六、高腭弓
高腭弓也是一个非常具有提示意义的体征。从大类上面来讲，伴有高腭弓的肌无力患者主要见于先天性肌病、先天性肌营养不良症和先天性肌无力综合症这三大类疾病。当然，这三类疾病都会有很多亚类，在这些亚类之间的鉴别需要依靠其他的临床线索或者实验室的检查帮助我们进一步诊断。
七、翼状肩胛
翼状肩胛是神经肌病患者经常会有的一个体征，但是我们真正知道有多少种翼状肩胛吗?从这张图片当中，我们可以看到有三种翼状肩胛。图1的A到C指的是病例1，他右侧有翼状肩胛，主要是在手臂外展的时候见到明显的肩胛上角侧向位移，这个是由于上斜方肌无力和萎缩造成的，肩关节的磁共振为图1D，也明显提示他的上斜方肌有萎缩。这种翼状肩胛是由副神经损害或者是C1到C4的神经根损害造成的。我们在给患者做体检的时候，主要是让患者耸肩然后给予阻力，患者如果出现肩胛上角侧向移位，就提示是翼状肩胛。它主要的病因都是一些医源性的损伤，包括颈部淋巴结活检或者颈部肿块切除术损伤到了副神经造成的。
再来看看图1E-G，是病例2，它提示右侧有翼状肩胛。把病人的肘向后用力的时候可以看到肩胛下角的侧向位移，这是菱形肌无力造成的，它所对应的病因主要在肩胛背神经的损伤，或者是C4到C5神经根损伤。在做检查的时可让患者手叉腰肘向后用力，我们给患者加以阻力，如果肩胛下角侧向移位就认为是翼状肩胛阳性。这种翼状肩胛主要见于C5神经根损伤或者撕脱，比如说外伤或者是神经根病变造成;还有前肩关节脱位或者神经卡压造成中斜角肌的麻痹。
再看图1H，是病例3，提示有右侧翼状肩胛，即患者上臂往前推的时候，可以看到肩胛骨内侧位移，这个是前锯肌无力造成的。这种翼状肩胛是我们见得最多的，他的病变主要由于胸长神经损伤，或者是C5-C7的神经根损伤造成。在检查的时候，让病人双臂伸直推墙可以看到整个肩胛骨内侧和上部的一个位移。这个就提示翼状肩胛阳性。病因主要是医源性，包括气胸手术、切除术或者是其他的手术治疗，另外有外伤性和痛性肌萎缩。当然，这种翼状肩胛也常见于肌肉病变，最常见的就是面肩肱型肌营养不良症，或者是假肥大型肌营养不良症。这也就是说，我们平常所说的翼状肩胛绝大多数指的是这种类似于胸长神经或者C5到C7神经根损伤所造成的翼状肩胛。
八、Beevor’s征
Beevor's征在神经病学的本科教材当中主要出现于胸10到胸12脊髓病变。这个是因为腹直肌的上部力量保留而腹直肌的下部瘫痪，所以再抬头的时患者的腹直肌上部收缩造成其脐孔上移。但是Beevor's征并不仅仅出现在胸10到12脊髓病变，在其他的一些肌肉疾病包括面肩肱型肌营养不良、包涵体肌炎、GNE肌病甚至运动神经元病的肌萎缩侧索硬化症中都有Beevor's征的报道。我们常说的Beevor's征是指脐孔上移，也有反Beevor's征就是脐孔下移。我们分别来看两段录像。
Beevor's征
反Beevor's征
Beevor's征要比反Beevor's征常见得多。在一个分析Beevor's征诊断面肩肱型肌营养不良症价值的研究当中可以看到在典型面肩肱型肌营养不良症里面Beevor's征的阳性率高达85%，而在不典型面肩肱型肌营养不良症患者当中的阳性率仅为27%。所以Beevor's征阳性率不像之前文献报道当中的那么高，他指的主要是在典型的面肩肱病人当中比较有诊断价值的阳性率比较高。反Beevor's征也可以见于面肩肱型肌营养不良症。
九、强直脊柱
强直脊柱如这张PPT上面图所示的患者在低头的时候出现了明显的困难，下颌不能够离胸部非常近。强直脊柱可见于很多遗传性的肌病，主要包括先天性肌营养不良症(SEPN1)、LGMD 2A、Emery-Dreifuss肌营养不良症[EDMD1(Emerin),EDMD2(LaminA/C)]、还原体肌病(FHL1)、显性遗传性中央核肌病、Ullrich先天性肌营养不良症、糖原累积病2型。我们团队曾经报道过糖原累积病2型和Emery-Dreifuss肌营养不良症2型的强直脊柱综合症。
十、Poly-hill征
下面介绍一个面肩肱型肌营养不良症的特殊体征叫做Poly-hills征，即多丘陵征。在这张病人照片当中的不同数字标记所代表的意义不一样。1这个数字代表斜方肌萎缩，2代表肩胛骨上角，3代表肩锁关节移位，4代表三角肌近端萎缩，5代表三角肌的远端正常。由于这些起伏不等的现象构成了Poly-hills征，这个对面肩肱型肌营养不良症有一定的提示价值。
十一、小牛头征
下面介绍一个有意思的体征叫小牛头征，可以看到这个患者的背面。当他在平举上肢并曲肘后可以看到双侧有类似小牛头的表现。我们可以脑补一下:突出的三角肌像小牛头、斜方肌的条状上界像小牛角、冈下肌上部内侧部分像下垂的小牛耳、肩胛骨的棘突像小牛颈部的上界、增粗的背阔肌形成了小牛颈部的腹侧，所以疾病的确很神奇。小牛头征对于肢带型肌营养不良症2B型的提示价值比较大，即Dysferlinopathy，如果一个患者脱光上衣后他的背面呈现小牛头征，你就要高度怀疑他是LGMD 2B，在基因检测方面就应该关注的Dysferlin相关基因有没有突变。
十二、肌肉“跳动”
肉跳是我们神经科临床经常碰到的一个体征，但是并不是所有的肉跳都是肌束震颤。可能有其它的原因，比如说肌颤搐，或者水波纹肌病。患者可能都会描述为肌肉跳动，而肉眼你在不仔细看的时候也会把它们混为一谈。
肌束颤动
肌颤搐
大家对肌束震颤和肌颤搐都比较了解，下面我重点介绍一下水波纹肌病。
水波纹这个现象没有绝对特异性，它包含着很多临床病因主要分为获得性、遗传性两大类。获得性：可以伴发于胸腺瘤或者重症肌无力;遗传性：分为显性遗传和隐性遗传两大类。显性遗传里面包括Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型:目前只定位在染色体1号上面，Ⅱ型：主要和小窝蛋白3有关。隐性遗传：主要是和Omani这个基因缺陷有关，以及caveolin3纯合突变或者是符合杂合突变，会造成水波纹肌病。水波纹肌病的临床特点是好累积大的近端肌群，常由运动或者牵拉所诱发。在电生理上面，它表现为电静息的特点。
十三、远端关节过伸
远端关节过伸，指的是患者的远端指指关节和指掌关节柔韧性非常好，在临床上主要见于两大类疾病。一类是胶原蛋白6缺乏所造成的Ulrich或者Bethlem病，另外一大类主要指的是Ehlers-Danlos综合症。Ehlers-Danlos综合症，又称为先天性结蒂组织发育不全综合症，它指的是有皮肤和血管脆弱，皮肤先天性结蒂组织发育不全，皮肤弹性过强，关节活动度过大，是一种异质性很强的遗传性疾病。目前如果在临床上发现一个人有远端关节过伸，如果他不是演杂技的，要考虑他有三大类可能性，第一类是胶原蛋白相关的先天性肌养不良，第二类是隐性遗传相关的综合症，第三类是显性遗传相关的肌病。责任突变基因，我都列在这个结构图当中，大家主要要注意的是胶原蛋白相关的先天性肌营养不良，也就是说如果看到一个小孩子出现远端关节过伸，你可以高度怀疑他是胶原蛋白相关的先天性肌营养不良症，但不绝对是，还需要结合其他的线索。
十四、皮疹
肌病患者的皮疹体征也是会说话的，能够提供我们丰富的临床诊断线索，比如说在这张PPT上面的几个图。睑周水肿的获得性的肌病，你如果高度怀疑他是皮肌炎，那么他的抗体是Mi-2可能性很大。如果发现患者在手指关节生面有明显的脱屑样的皮疹，叫Gottron征，如果有这样的获得性的炎性肌病的患者，你要高度怀疑是Mi-2抗体相关。如果发现患者有明显的技工手，可能提示是抗合成酶抗体综合症。如果在患者的颈部发现V字征，那么可能是Mi-2抗体相关的皮肌炎。如果在一个高度怀疑皮肌炎的患者的手指远端看到皮肤溃疡，就高度怀疑MDA-5抗体相关的皮肌炎。如果看到有发际线明显皮疹且怀疑皮肌炎的患者就高度怀疑他是TIF1γ抗体相关的。
所以我们通过这张PPT上面的例子建立了体征和抗体这两个维度之间的关联。
十五、三沟舌
下面介绍一个重症肌无力患者相关的体征叫三沟舌。这张黑白照片是文献上的，可以看到他的舌肌在伸出来的时候由于有部分萎缩，形成了三条凹槽，称为三沟舌。右下角是一个真实世界的病人，可以看到她有轻度的三沟舌。在这个磁共振上可以看到，A图箭头所指的颏舌肌有明显的脂肪变，B图是一个正常人的舌肌磁共振，可以看到脂肪变不明显，这就是三沟舌的患者和正常人舌肌磁共振它们之间的差别。三沟舌患者的舌肌针极肌电图提示她有短时相，呈单纯相的MUPs。一般来说，有三沟舌的重症肌无力患者，他的延髓症状会比较重，而且治疗效果相对比较差。三沟舌可以出现于Musk抗体介导的重症肌无力，也可以出现于乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力，还可以出现于双抗体阴性的重症肌无力。三沟舌的出现只代表临床的难治性。
十六、垂头
下面介绍一个体征叫垂头，当你看到一个患者他的头一直往下垂抬不起来的时候，即为垂头。它所对应的疾病按照病变部位可以分为四大类:前角细胞病变、周围神经病变、神经肌肉接头病变以及肌肉的病变。而根据不同的病变部位，往下又可以细分为不同的具体疾病。比如说我们可以看到运动神经元病的患者会出现垂头，CIDP的患者也会有垂头样的表现，重症肌无力和先天性肌无力综合症也会有垂头。对于肌肉病变来说，按照病因分为获得性和遗传性两大类。可以看到在遗传性里面特别强调的是MADD，对于一个年纪很轻的垂头患者，要高度怀疑他可能是脂质沉积性肌病中的MADD。
十七、膝反射易化
下面是最后一张PPT，介绍一下腱反射易化的现象。我们知道Lambert-Eaton综合征是突触前膜的钙离子通道抗体所介导的。当抗体和钙离子通道结合了以后，可以阻止钙离子内流，突触前膜的乙酰胆碱释放减少，进而导致突触后膜的乙酰胆碱受体得不到非常有效的乙酰胆碱的刺激，使之兴奋收缩耦联的能力下降，所以造成临床上的无力。在叩击膝反射的时候，由于前面所讲述的这个原理，患者股四头肌无力会出现膝反射减弱。但是当我们让患者持续伸膝，并给予阻力持续20-30秒，理论上由于他的股四头肌持续收缩，乙酰胆碱在突触间隙会持续增加，神经肌肉突触的传递会发生相应的改善，那么突触后膜的兴奋输送耦联会增强，股四头肌的收缩会增强，进而膝反射会恢复，甚至是会活跃。
腱反射易化
所以碰到了腱反射易化的现象，就高度提示患者有Lambert-Eaton综合征。那么，在临床上应该去检测它的VGCC抗体，这个就是临床体征和免疫学Biomarker之间的关联。
看完，如有收获，右下角点个“在看”吧，谢谢