佳文共享丨李蓉教授：多囊卵巢综合征（PCOS）生殖代谢问题

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌及代谢异常所致的疾病之一，占无排卵性不孕的70%，一项社区抽样调查显示，中国育龄妇女PCOS患病率为5.6%。PCOS不仅影响生殖，还与机体代谢紧密联系，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康。本期【大咖talk】由北京大学第三医院李蓉教授就多囊卵巢综合征生殖代谢的相关研究进行分享与探讨，并提出有效干预策略。

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多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS典型的临床表现：月经稀发或闭经、不孕、多毛及卵巢多囊样改变，部分病人有痤疮及黑棘皮症。

PCOS典型内分泌特征：高雄激素血症、血浆LH水平增高、LH/FSH值增高；伴有显著的代谢异常：包括肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、代谢综合征等。

伴有显著的代谢异常：包括肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、代谢综合征等。

01

PCOS生殖与机体代谢研究

一、PCOS流行病学研究

1、中国育龄人群PCOS发病状况

2007年至2011年期间北京大学第三医院牵头的“十二五”国家科技支撑计划，通过对来自中国10个省市的15924名19～45岁的育龄妇女，进行大规模的分层随机抽样调查，发现中国育龄妇女PCOS患病率为5.6%。明确我国PCOS患者代谢问题的相关数据（高雄、肥胖、代谢综合征等）。同时明确我国育龄女性PCOS患者有较低的体重指数，较轻的高雄激素表型，更高的代谢综合征的发病情况。

2、PCOS患者临床和生化表型

二、  PCOS内分泌和代谢特征

按照多囊卵巢综合征的诊断标准，将PCOS分为：高雄合并排卵功能障碍、高雄合并卵巢多囊样改变、排卵障碍合并卵巢多囊样改变，以及三个诊断标准都存在的PCOS表型。主要差别：月经不规律的情况、不孕率存在差异。传统上，认为较为严重的多囊卵巢综合征：既有高雄激素，又有卵巢多囊样改变和排卵功能障碍的患者，月经紊乱和不孕率的发生率均较高。育龄期PCOS患者的代谢综合征和胰岛素抵抗发病率类似。

不同年龄的PCOS患者内分泌和代谢的异常

肥胖、卵巢多囊样改变、高雄激素血症、代谢综合征、高血压和高脂血症均随年龄增加而增加。

非肥胖PCOS患者内分泌异常

非肥胖的PCOS患者：主要问题为不孕症和月经失调。李蓉教授指出，对于非肥胖PCOS患者重点进行内膜保护相关的干预治疗。

肥胖PCOS患者严重的代谢异常

与非肥胖的PCOS患者相比，肥胖的患者代谢异常比例增高（代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症）。说明，应重点加强非肥胖PCOS患者在体重和代谢问题上的管理。

中国PCOS患者代谢综合征发生率

PCOS和非PCOS患者代谢综合征（ATPIII2005）发生率分别为19.1%和14.7（P<0.001）

中国PCOS患者代谢综合征和胰岛素抵抗预测因素

正常体质量指数（BMI）和游离雄激素指数（FAI）是PCOS患者代谢综合征的风险因素；

正常体质量指数（BMI），雄烯二酮（A）和FAI是PCOS患者胰岛素抵抗的风险因素

中国PCOS患者内分泌和代谢特征小结

PCOS诊断标准中，三个均阳性的患者不孕率更高；

PCOS患者内分泌和代谢异常随着年龄增长而加重；

肥胖PCOS患者代谢异常更明显，不肥胖PCOS患者月经紊乱和不孕症发生更明显；

PCOS患者代谢综合征发生率高，单独一种代谢异常发生率更高；

BMI、FAI是PCOS发生代谢综合征和胰岛素抵抗的危险因素。

02

PCOS代谢相关病因学研究

一、PCOS全身水平代谢异常

1、利用多组学方法进行PCOS病因学研究：

利用多组学方法进行PCOS病因学研究是对于PCOS这类遗传和环境因素共同发挥作用的重要研究方法。机体代谢物的变化是对疾病、环境、以及遗传变异等压力因素影响的最终应答。

对于无排卵型PCOS患者氨基酸代谢紊乱更严重。与对照组和排卵型PCOS相比，无排卵型PCOS患者升高的AA类P值均＜0.05。

2、PCOS中支链氨基酸（BCAAs）显著增加。

（1）  BCAAs为人体必需氨基酸：包括缬氨酸（Valine），亮氨酸（Leucine）和异亮氨酸（Isoleucine）。

（2）  BCAAs代谢异常与人体各类疾病的发生密切相关。

（3）  PCOS患者中BCAAs水平显著上升，且与PCOS胰岛素抵抗发生密切相关。

3、PCOS代谢相关通路的异常

（1）  糖酵解、脂解、蛋白水解、尿素合成途径被促进。

（2）  三羧酸循环、生酮途径被抑制。

二、PCOS卵巢局部代谢异常

1、  PCOS卵泡液氨基酸代谢异常

PCOS和肥胖均能独立影响卵泡液氨基酸代谢

2、  卵泡液氨基酸代谢与PCOS胰岛素抵抗（IR）

PCOS患者卵泡液中支链氨基酸（缬氨基酸、亮氨基酸）水平显著升高，且与IR发生正相关。

3、  卵泡液氨基酸代谢与妊娠结局的关系

成功妊娠患者支链氨基酸水平明显低于妊娠失败组。

统计模型分析显示当支链氨基酸水平高于239.1um时，妊娠率明显下降，流产率明显增加。

小结

PCOS全身及卵巢局部代谢异常

PCOS患者存在糖脂代谢和多种氨基酸代谢紊乱，其中支链氨基酸水平升高可能是其影响不良妊娠结局及远期并发症发病的重要风险因素。

PCOS患者卵泡液内中间代谢通路物质含量发生改变、线粒体功能受损，这些变化可能通过表观和蛋白翻译后修饰参与调控PCOS患者生殖和代谢异常。

重视PCOS患者存在的代谢紊乱，进行早期干预，以预防远期并发症的发生。

三、PCOS代谢调控关键分子及作用机制

1、 多组学方法筛选调控糖脂代谢关键分子

蛋白质组学筛选出PCOS患者血清差异蛋白，建立蛋白质指纹图谱模型。

基因芯片筛选调控PCOS糖脂代谢异常相关差异基因。

2、基因芯片筛选调控颗粒细胞代谢功能基因

发现差异表达基因46个（25个基因上调，21个基因下调）

调节脂肪酸代谢的基因：FABP4,FABP5,CD36,LIPE

3、 ApoC-I在PCOS糖脂代谢异常中发挥重要作用

体重正常的PCOS患者ApoC-I水平高于对照组，而其他血脂指标则没有差异。

PCOS患者血清中ApoC-I水平与肥胖、胰岛素抵抗、甘油酸酯三酰甘油(TG)]含量、血清中C反应蛋白(CRP)含量显著正相关；而与高密度脂蛋白HDL-C个ApoA-I水平显著负相关。

ApoC-I在糖、脂代谢中发挥重要作用，能够早期提示PCOS代谢异常。

4、FABP4与PCOS血脂障碍发生密切相关

PCOS患者血清和卵巢颗粒细胞中脂肪酸结合分子FABP4水平显著上升，且与肥胖、胰岛素抵抗、雄激素水平正相关 。

FABP4与血脂障碍发生关系密切，血清中FABP4水平与高密度脂蛋白HDL-C水平负相关，因而FABP4可能可以作为脂代谢异常的一个临床指标。

此外，FABP4是一个促炎症反应因子，血清中FABP4水平与CRP水平正相关。

四、PCOS&炎症反应

PCOS患者血清MCP-1水平均明显升高；PCOS患者血清C反应蛋白（CRP）水平升高；血清IL-18、IL-1β、IL1-α、US-CRP明显升高。

PCOS患者血清中白介素18水平显著上升，并与肥胖、胰岛素抵抗、睾酮含量、LH/FSH值显著正相关。

PCOS患者单核巨噬细胞中MCP-1mRNA表达明显升高，引起内皮细胞功能紊乱，可能增加动脉粥样硬化发生风险。

五、PCOS&肠道微生物

1、肠道菌群与人体健康

（1）、肠道菌群有着如同虚拟器官一样的代谢功能，被称为“微生物器官”，肠道微生物组甚至被称为人体的“第二基因组”。

（2）、肠道菌群将环境信号和饮食分子转化为传递信号与宿主通讯，是人体代谢的重要参与者，为人类代谢过程提供底物、酶和能量。

（3）、肠道菌群代谢产物可以间接影响肝脏、大脑、脂肪组织和肌肉组织，从而影响机体代谢水平以及相关疾病。

2、肠道菌群在PCOS发病中的作用及机制研究

小结

胆汁酸-GATA3-IL-22通路可能通过脂肪棕色化

改善PCOS小鼠胰岛素抵抗及卵巢功能异常

1、与健康女性相比，PCOS患者的肠道菌群发生了改变，B. vulgatus的比例明显升高。

2、B. vulgatus可以通过微生物-宿主的相互作用诱发小鼠发生PCOS样改变。

3、GAIA3-IL-22通路可以通过改善小鼠的脂肪棕色化来改善PCOS样小鼠的胰岛素抵抗及卵巢功能异常。

4、胆汁酸或Il-22可能作为治疔和预防PCOS的新靶点。

03

PCOS预防的有效干预措施

PCOS临床治疗

改善生活方式：

1、 严格限制热烈摄入

2、 坚持有氧运动

药物治疗：

1、促排卵治疗（枸橼酸氯米芬、他莫昔芬、促性腺激素、来曲唑）

2、高雄激素治疗 (炔雌醇醋酸环丙孕酮)

3、胰岛素抵抗治疗 (二甲双胍、格列酮)

手术治疗：

1、 腹腔镜下卵巢打孔术

2、 经阴道未成熟卵泡穿刺抽吸术

李蓉教授

医学博士，教授，博士生导师，主任医师

北京大学第三医院妇产科兼生殖医学中心主任

国家自然科学基金杰出青年基金获得者

专业特长

1998年起在北京大学第三医院妇产科工作，2003年进入生殖中心开始专攻生殖内分泌疾病、不孕症和辅助生殖技术的临床工作，特别是多囊卵巢综合征、女性生育力评估及保护、辅助生殖技术治疗中的反复着床失败的相关治疗等，可以熟练地进行不孕症常规手术操作、腹腔镜及宫腔镜操作。

科研工作

长期致力于生殖内分泌紊乱对女性生育力影响相关病理机制研究及生育力维护应用基础研究，主要学术成绩包括：1. 建立覆盖全国的社区女性生育力监控平台和生殖内分泌紊乱病生理机制研究平台；2. 阐明生殖内分泌疾病潜在影响卵母细胞表观遗传和体外成熟卵母细胞基因表达特征，明确影响滋养层细胞侵入和胚胎着床的关键基因，提高胚胎利用率；3．确定生殖内分泌紊乱导致子宫内膜容受性下降的病理机制，获得着床窗口期子宫内膜分子标志物。主持多项国家级科研课题，三次获得国家科技进步二等奖。

责任编辑：Serena

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