携带NRG2基因融合的多形性未分化肉瘤（UPS）的精准治疗分析
作者 大乘老师
这是一位年轻的女性，因右肩背部不明原因肿物就诊，初诊为隆突性皮肤纤维肉瘤，经过华西医院会诊后最终确诊为多形性未分化肉瘤。有关多形性未分化肉瘤之前曾经写过一篇文章，有兴趣可以参阅。
外科手术是治疗多形性未分化肉瘤（UPS）的最有效的方法，对于肿瘤大于5cm，术前放疗或化疗能够有效的提高这类患者的治愈率。术后的局部复发率在19%-31% 之间，远处转移的比例在31%-35%。
术后病理组织做了基因检测，基因检测结果如下 ：
PD-L1免疫组化染色阴性
从基因检测结果看，MSS型，TMB低，PD-L1表达，存在 TP53热点突变，CDKN2A/B拷贝数减少，NRG2基因融合，NSD1截短突变，PIK3C2G重排。
TP53 基因是人类恶性肿瘤中最常见突变的抑癌基因，它编码的蛋白 p53 是研究最深入的肿瘤抑制蛋白之一，在许多肿瘤类型中存在 p53 失活现象。在超过 50%的肿瘤基因组中检测到 TP53 基因体细胞突变，使其成为肿瘤中最常见的突变基因TP53 R273C突变属于热点突变之一，有报道伏立诺他+帕唑帕尼针对肉瘤患者能取得3.5个月的PFS。
CDKN2A 的点突变、缺失或启动子甲基化等引起 p16INK4a 或 p14ARF 功能缺失，使 Rb/CDK 或 p53 功能紊乱，导致细胞生长失控并诱发癌症。细 胞 周 期 依 赖 性 激 酶 抑 制 基因 2B（cyclin-dependent kinase inhibitor 2B，
CDKN2B）毗邻同源抑癌基因 CDKN2A，在多种肿瘤中经常出现突变或者缺失。CDK4/6抑制剂哌柏西利或阿贝西利临床研究中能取得一定的疗效 。
NRG2基因编码的蛋白属于神经调节蛋白家族的一个成员。NRG2 由 12 个外显子组成，其基因组结构与 NRG1 相似，为新近受到重视的泛癌症的作用靶点。通过与ERBB 受体家族的相互作用，NRG2 蛋白能够诱导诱导上皮细胞、神经元、胶质细胞和其他类型的细胞的生长和分化。据报道 NRG2 与 ERBB2/4 异二聚体具有中等亲和力，且 ERBB2/3/4 磷酸化可能是相关通路激活的替代标志物，ERBB4 抑制剂可能靶向NRG2 基因融合。阿法替尼为二代EGFR抑制剂，但有较强的ERBB4抑制能力。LINC00992-NRG2融合保留了包括 EGF 样结构域在内的所有的重要结构域，属于功能获得性突变，LINC00992新发现的NRG2融合伴侣。据报道，存在NRG2基因融合的肿瘤常常表现为PD-L1不表达或低表达，低TMB值，很难从免疫治疗中获益。
PIK3C2G重排会导致蛋白的功能异常或缺失，导致其相关信号通路的mTOR和MAPK信号激活。
针对此案例，病人已经做了根治手术，目前具有循证医学依据的是术后辅助化疗，针对NRG2基因融合的治疗尚缺乏临床研究的数据支撑。针对不可切除的携带NRG2基因融合的UPS，ERBB4抑制剂（包括阿法替尼）联合抗血管生成药应该是个可选择的方案。