综述 | Science：微生物组阻碍了癌症免疫力（第四期文献包投票选出的文章）
本文由佟天奇编译，董小橙、江舜尧编辑。
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原名：Cancer immunity thwarted by the microbiome
译名：微生物组阻碍了癌症免疫力（微生物胆汁酸代谢物促进肝转移）
期刊：SCIENCE
IF：41.058
发表时间：2018年
通信作者：Mitchell Kronenberg
通信作者单位：Division of Developmental Immunology, La Jolla Institute for
Allergy and Immunology
自1980年以来，肝癌发病率增加了两倍，成为全球癌症死亡的主要原因之一。微生物群可以影响各种癌症治疗的效果以及致癌作用本身。微生物群与癌症的相互作用是非常复杂的，因为微生物群可以促进慢性炎症或直接影响癌细胞。此外，通过影响免疫系统相关微生物群，可促进或抑制抗肿瘤免疫反应。研究表明，一种共生细菌即梭菌属物种可通过未知的机制预防原发性肝肿瘤和肝转移瘤的有效免疫应答：其不是通过自身的代谢物，而是通过修饰宿主产物使肝细胞暴露于胆汁酸中。
大约75％的血液是通过肝脏由肠道门静脉供应的，因此不断地将肝脏暴露于肠道微生物群的成分和代谢物中。为了避免过度免疫刺激，在稳定状态下，肝脏组织可促进免疫耐受而非免疫激活。肝脏具有大多数非循环免疫系统，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞等。在没有感染或损伤的情况下，这些免疫细胞主要在窦状血管而不是薄壁组织中。肝脏中固定的淋巴细胞群具有不同的循环特性。例如，自然杀伤T（NKT）细胞占小鼠肝内T淋巴细胞总数的40％，但在其他部位则很少。
尽管大多数T淋巴细胞可识别由复合体（MHC）基因编码的抗原呈递分子或呈递的肽，但NKT细胞可识别由MHC I类蛋白CD1d（7）提供的脂质。NKT 细胞通过其快速和强烈的细胞因子反应即肝内NKT细胞被激活时，会产生大量的干扰素-g（IFN-g），这与它们对肿瘤的反应能力有关。
为了解微生物在肝癌中的作用，研究人员分析了转基因小鼠中的原发性肝肿瘤，以及肝外移植的淋巴或黑色素瘤肿瘤细胞的肝转移。所有小鼠都接受三种抗生素的混合物以使微生物群最小化。抗生素治疗减少了肿瘤生长或肝转移，但不转移到其他部位，例如肺。这种组织特异性效应与活化的肝内NKT细胞的增加相关。此外，携带肿瘤的CD1d缺陷小鼠不受抗生素治疗的影响。这些小鼠不仅缺乏NKT细胞，还缺乏肝脏中的其他CD1d反应性细胞。NKT细胞在肝脏中的积累需要表达趋化因子受体CXCR6（C-X-C趋化因子受体6型），其与肝窦内皮细胞（LSEC）表面上的配体CXCL16结合（参见图）。抗生素治疗通过未知机制提高了CXCL16的LSEC表达。在CXCR6缺陷小鼠中，抗生素治疗不会增加肿瘤的生长，说明使用抗生素后，抗肿瘤反应的增强是由于CXCL16-CXCR6之间的相互作用，导致的肝脏NKT细胞会大量积累，进而发挥它们的作用。
图1 原发性胆汁酸可促进肝脏肿瘤免疫
肠道微生物组如何向LSEC发出信号？胆汁酸在肝脏中合成，储存在胆囊中并分泌到肠中参与膳食脂肪吸收。最近已发现胆汁酸构成肠道微生物群的组成，但微生物群的代谢也影响胆汁酸谱。在肝脏中合成的原代胆汁酸刺激肝细胞产生促炎细胞因子和趋化因子如CXCL16，从而有助于将CXCR6+淋巴细胞募集到肝脏中。然而，原发性胆汁酸被肠道细菌代谢为二级胆汁酸，并通过肠肝循环返回肝脏。研究发现，LSECs暴露于原发性胆汁酸时上调Cxcl16信使RNA（mRNA）的量，而Cxcl16 mRNA在二级胆汁酸产生后出现下降。同时，抗生素治疗耗尽了二级胆汁酸的主要生产者，并增加了CXCL16在LSECs中的表达。重要的是，原发性胆汁酸（例如通过喂养）的增加提高了肝内NKT细胞，并减少了肿瘤的转移。因为选择性使用抗生素涉及到革兰氏阳性细菌，并且因为梭菌属物种在二级胆汁酸形成中进行了主要的酶促反应。因此，研究人员确定用共生梭菌属物种定殖不仅导致肝内NKT细胞减少，而且导致肝肿瘤的转移增加。值得关注的是，已有研究证明高脂肪饮食诱导的肠道梭菌属物种的增加会提高肝脏中的二级胆汁酸水平，进而促进肝癌的发生。
为什么特异性T细胞亚群对肝转移的免疫保护至关重要？尽管NKT细胞识别含有脂肪酸的脂质，但胆汁酸具有完全不同的结构，并且不知道是抗原。因此，原代胆汁酸在NKT细胞活化中的作用是间接的，即促进NKT细胞积累但不激活它们。研究人员分析了表达CD1d的肿瘤，他们认为CD1d呈递的脂质抗原可被NKT细胞直接识别。NKT细胞也可能被CD1d+巨噬细胞或树突细胞，甚至炎性细胞因子如白细胞介素-12（IL-12）的CD1d-肿瘤的脂质抗原激活。无论如何，小鼠肝脏中NKT细胞的普遍性及其强效的功能，使它们成为该器官抗癌反应的主要参与者。但人类的情况不同，因为在肝内NKT细胞是不常见的。然而，粘膜相关的T（MAIT）细胞，其识别由MHC相关蛋白1（MR1）所呈现的微生物维生素B代谢物，其在人类肝脏中普遍存在，并且它们也发挥快速效应物的功能，如IFN-γ的分泌。值得关注的是，MAIT细胞也表达CXCR6，虽然它们的抗肿瘤潜力尚不确定，但它们确实渗入了直肠癌患者肝脏的一些转移性病变中。
尽管存在与癌症相关的胆汁酸谱，但一些研究提倡改变胆汁酸的产生进而来改善癌症治疗，例如，通过胆汁酸受体的激动剂或仅改变饮食达到此目的。因此，对于大多数生物系统，胆汁功能也有所不同。其可用于乳化脂肪并帮助吸收膳食脂质，但经过微生物群修饰后，二级胆汁酸会改变免疫功能，从而促进肝癌和肝转移。
肠道微生物群与肝癌之间存在非常复杂的相互关系，研究发现胆汁酸对肠道微生物的组成有很重要的影响，且在肝脏中合成的原代胆汁酸可刺激肝细胞产生某些促炎细胞因子和趋化因子，进而增强抗肿瘤反应。而原代胆汁酸被肠道微生物修饰后会产生二级胆汁酸，其会促进肝癌和肝转移。因此，未来还需对肠道微生物菌群和胆汁酸对肝癌的两面性机理进行更深层次的研究。