科研 | Cell子刊：碳水化合物限制饮食对人类肝脂肪变性的快速代谢益处的综合理解
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导读
碳水化合物限制饮食是干预非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的广泛推荐措施，但对这种饮食的多种益处的系统性观点还很缺乏。本研究采用等热量低碳水化合物高蛋白饮食对伴有NAFLD的肥胖患者进行短期干预，并使用多组学方法分析代谢和肠道菌群的改变。
原名：An Integrated Understanding of the Rapid Metabolic Benefits of a Carbohydrate-Restricted Diet on Hepatic Steatosis in Humans
译名：碳水化合物限制饮食对人类肝脂肪变性的快速代谢益处的综合理解
期刊：Cell Metabolism
IF：18.164
发表时间：2018年
通讯作者：Jan Bore´ n
作者单位：瑞典哥德堡大学
1 减少碳水化合物消耗对肝脏脂肪产生快速影响
结果显示体重有一个下降的趋势(图1C)，造成这种结果的主要原因是由于脂肪量和水的减少(图1D)。特别是，我们观察到在试验期间所有个体的肝脏脂肪显著减少(图1E)。此外，在试验结束时，极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯明显减少(图1F)。同时，血浆载脂蛋白C-III (apoC-III) 作为VLDL清除抑制剂也显著下降(图1G)。
2 减少碳水化合物消耗改善肝脏脂肪代谢
结果观察到绝对脂质新生(DNL)有一个快速且显著的减少(图1H)，肝脏β氧化有一个快速的增加(图1I)。在14天饮食干预结束时，DNL降低了79.8%，β氧化比最开始高4.9倍。
3 减少碳水化合物消耗减少炎症标志物和纤维母细胞生长因子(FGF)21
研究期间，一些炎症标志物明显减少(图1J)。特别是，14天后，血浆中白介素-6(IL-6)和细胞坏死因子α(TNF-α)的浓度明显降低(图1J)。此外，FGF21的浓度明显下降(图1J)。
图1 减少碳水化合物消耗改善NAFLD肥胖患者的肝脏脂质代谢并减少炎症
4 减少的碳水化合物消耗导致肠道菌群的快速转变
饮食干预后，94株细菌株发生显著改变且在饮食干预一天后就发生了主要的改变(图2A)。通过PCA可明显看出肠道菌群结构在饮食干预一天后明显改变(图2B)，在7天后我们观察到肠道菌群进一步的变化，但7到14天肠道菌群没有显著的变化(图2B)。在改变的菌属中，只有Streptococcus、Lactococcus、和 Eggerthella增加，与碳水化合物相关的菌Ruminoccocus、Eubacterium、Clostridium和Bifidobacterium都下降了(图2C)。同样的，碳水化合物发酵产物短链脂肪酸(SCFAs)浓度也有所下降(图2D)。
图2 减少碳水化合物消耗迅速改变肠道微生物组成
5 饮食诱导的肠道菌群功能转变增加了叶酸生成
通过KGGE富集分析发现1178的KOs属于18个KEGG通路(图3A)。在这些通路中，上调的通路主要涉及叶酸生物合成和双组分系统，而参与淀粉和蔗糖代谢以及氨基生物合成的通路明显下调(图3A)。值得注意的是，仅饮食干预1天后，叶酸生物合成和淀粉和蔗糖代谢途径就发生显著改变(图3A)。对叶酸生物合成途径的深入分析表明，12个相关KOs中的7个在研究期间显着增加(图3B)。同时，我们也观察到在1天后血浆中叶酸浓度明显增加(图3C)。
图3 减少碳水化合物消耗促进微生物向叶酸生产转移
6 叶酸和相关代谢物与改善的肝脏脂肪代谢有关
尽管采样点数量有限，但我们观察到10个个体中有5个个体体内叶酸和肝脂肪具有显著的相关性，并且在另外两个个体中具有显著性性趋势(图4A)。通过基于线性混合效应模型对肝脏脂肪和血清叶酸之间的部分回归分析，我们观察到肝脏脂肪和血清叶酸之间的总体显着关联(p = 0.0001)。根据这个模型，调整BMI前后血清叶酸可解释肝脏脂肪从35.4%到19.5%的变化(图4B)。此外，通过分析发现202种明显改变的代谢物中有48种与血清叶酸和产叶酸的细菌Streptococcus和 Lactococcus相关(图4C)。值得注意的是，β羟丁酸和大多数被鉴定的缩醛磷脂与叶酸有关(图4C)。
图4 血清叶酸与改善的肝脏脂质代谢相关
7 肝脏转录变化反映了改善的脂质代谢
本研究观察到饮食诱导的过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)及其下游基因肝脏表达的增加(图5)，其中大多数为编码涉及脂肪酸氧化的蛋白质的基因，包括线粒体和过氧化物酶体的β氧化以及微粒体的ω氧化(图5)。然而，脂肪酸转运蛋白基因CD36的肝表达没有显著变化(图5)。
图5 肝脏转录组的改变反映了改善的肝脏脂质代谢
同饮食诱导叶酸增加的结果一致，我们发现饮食诱导的参与叶酸介导的单碳代谢的基因的肝表达增加，包括MTRR、SHMT1、SHMT2、MTHFD1和ALDH1L1 (图6A)。本研究通过肝脏转录组和血浆代谢组学数据分析，结果显示，鉴于饮食诱导的DNL减少，该模型预测与酵解，戊糖磷酸途径和三羧酸(TCA)循环相关的反应携带的通量显著降低(图6B)。
图6 肝转录组学与血浆代谢组学数据的整合
总之，通过使用多元组学方法，本研究采用等热量低碳水化合物高蛋白饮食进行短期干预，可促进患有NAFLD的肥胖人群的多种代谢益处。主要发现这种饮食改善肝脏脂肪代谢，促进肠道微生物群的快速转变，增加循环叶酸，并且上调参与叶酸依赖性的一种碳代谢的基因在肝脏中的表达。
本研究目的明确，实验思路清晰严谨。研究转录组和代谢组的朋友可以借鉴，小编能力有限，一些专业名词可能翻译的不好，对本文感兴趣的朋友可通过公众号查看原文进行细读。
本文由董小橙编译，江舜尧和董小橙编辑。