王若光教授专题之［用药安全］（32）补佳乐（戊酸雌二醇）、芬吗通雌二醇

病例来源：

2017-4-20

湖南生殖内分泌与产前诊断（三）群

当日，群内的老师们就补佳乐（戊酸雌二醇）是否可以阴道用药，阴道用药后能否吸收入血，及与芬吗通雌激素片的比较，展开了讨论。就此，王若光教授给予了如下详细的讲解：

王若光 若光医学中心

补佳乐（戊酸雌二醇）属于酯基结构雌激素，芬吗通雌二醇属于微粉化雌激素。

补佳乐（戊酸雌二醇）

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化学结构特点

戊酸雌二醇是类固醇酯基结构，即17β-雌二醇带有一个类固醇酯基——戊酸。戊酸雌二醇就是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体。

酯基，是一条主要由碳原子和氢原子组成的化学链。这条化学链主要依附在其本体激素第17号碳原子的位置上（17β）。药物合成中，激素进行酯化改造，主要是为了降低本体激素的药物释放速度，通过降低类固醇药物的水溶性能力，提高类固醇药物的脂溶性能力。

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药代动力学

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吸收

由于戊酸雌二醇属于类固醇酯，吸收迅速而且完全。在吸收和首次通过肝脏的过程中，这种类固醇酯分解为雌二醇和戊酸。同时，雌二醇进一步代谢为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。

酯化作用与效应：类固醇酯化作用会暂时使类固醇分子失去效用，因其本体激素17β的位置添加了一条化学链，这样不被性激素受体结合而不发挥作用。这种类固醇激素要恢复活性，必须移除酯基链才行。酯基链的解除在外周组织、血液循环、肝脏均有进行，但在组织中解除十分缓慢。进入血液循环时，血中酯酶会快速让酯链断裂，并会修复位于17β位置的羟基，使其与受体结合而发挥作用。一般来说，药物酯基链越长，其水溶性的能力也就越低，半衰期也就越长。

口服利用：戊酸雌二醇口服后，只有大约3％的雌二醇得到生物利用。食物并不影响雌二醇的生物利用度。

注射剂利用：戊酸雌二醇在注射后，药物不会马上进入血液循环发挥作用。注射时，在局部肌肉组织储留起来，随着酯基化学链的一点点断裂，药物会一点点吸收，从而进入血液循环发挥稳定作用。有关油基注射剂，雌二醇和戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇的效应对比，见后述表格（综合了相关文献）。

外贴剂利用：戊酸雌二醇作为经皮贴剂时，组织吸收量低，也会储留于组织中，慢慢解链，更多部分进入血液中解链。这种制剂可以达到控释和较长时间的稳定血药浓度。

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分布

服用戊酸雌二醇1mg后，通常4～9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为15pg/ml。服药后24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg/ml。雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合，血清中未结合的雌二醇约为1～1.5％，与SHBG结合的部分为30～40％。

雌二醇在单次静脉给药后的表观分布容积约为1L/kg。

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代谢

外源性戊酸雌二醇的酯基链分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物轭合物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，甚至无雌激素活性。戊酸雌二醇在体内的半衰期（t1/2）为12小时，戊酸的半衰期（t1/2）为7.5天。

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清除

单次静脉内给药后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10～30ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

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稳态情况

多次给药后观察到，血清雌二醇水平较单次剂量时高约2倍，雌二醇浓度的平均值在15pg/ml（最低水平）～30pg/ml（最高水平）之间。雌酮作为一个低雌激素活性的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2～3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

戊酸雌二醇与芬吗通雌二醇在口服与阴道外用、注射时的比较

在剂量上，戊酸雌二醇与芬吗通雌二醇的区别在于其酯基链的重量也被算在内，因此1mg的芬吗通雌二醇与戊酸雌二醇相比效率更强。一般来说，类固醇中酯基链的重量约占15%～35%，有些甚至占到了40%的比重。戊酸雌二醇中戊酸约占22%左右，因此，理论上同样剂量的芬吗通雌二醇比戊酸雌二醇多出22%左右的效应。但是，临床上一般会认为1mg戊酸雌二醇与1mg芬吗通雌二醇效应大致相当，这是由于：

药物研究及国外文献观察，1mg/d戊酸雌二醇口服，产生约50pg/ml雌二醇和160pg/ml雌酮血药浓度，而2mg/d的剂量到达循环后产生60pg/ml雌二醇和300pg/ml雌酮水平，与口服芬吗通等微粉化雌二醇相当。由于观察的结果不尽一致，口服1mg芬吗通雌二醇，血清中雌二醇浓度升高约18～50pg/ml。

有文献显示口服4mg（2mg bid）戊酸雌二醇，血清雌二醇测值上升211.89±57.40pg/ml。阴道外用0.5mg芬吗通雌二醇，血清雌二醇测值上升201.01±51.196 pg/ml，阴道外用1mg芬吗通雌二醇，血清中雌二醇测值约589.65pg/ml，观察已知芬吗通雌二醇阴道用药吸收效果可达口服的约10～20倍。

戊酸雌二醇或雌二醇经阴道给药时，雌激素能快速有效地被阴道粘膜吸入血。戊酸雌二醇在阴道用药时，通过血液中的酯酶解链，这个过程十分迅速，但由于阴道粘膜的吸收效率，对吸收利用稍有影响。一般认为戊酸雌二醇的阴道用药约为口服效应的4～8倍左右。口服时，雌激素有95%被肝脏代谢失活，而阴道内雌激素吸收后，通过阴道静脉直接进入下腔静脉，不经过肝门静脉，从而避免了肝脏的首过效应。经阴道给药可以避免雌二醇在肠、肝脏大量被转变为E1，使E2/E1更近生理比值。阴道用药时，E2直接作用于内膜相关受体，对内膜局部产生影响。

与雌二醇相比，戊酸雌二醇是效应并不活跃的雌激素前体，与雌激素受体的亲和度约低于雌二醇50倍。外用戊酸雌二醇在吸收入血后，由于在血液中酯酶迅速作用，几乎与口服雌二醇的雌激素水平无明显差异。因此，在阴道外用中，通过粘膜吸收，戊酸雌二醇也可在血中迅速解链成雌二醇而发挥作用，影响因素只是阴道粘膜的吸收效率及组织中的部分残留。无论是口服，还是不经胃肠道的给药途径，戊酸雌二醇的吸收能力差异较小，但产生效应是与受体结合，存在差异。戊酸雌二醇阴道用药，同样剂量时，没有芬吗通雌二醇作用强，这可能与芬吗通的雌二醇是微粉化，直接阴道吸收利用，发挥作用有关。戊酸雌二醇带有戊酸，需要在血中解链才能发挥作用。这二者的差异，我们在临床应用中可以观察到，文献报告也有差异。

由于酯基阻止了17β脱氢酶的作用，而降低雌二醇的肝脏灭活，从而维持稳定的血药浓度，与单纯雌二醇相比，药物动力学上基本等效。口服生物利用度如前述为3%左右，主要是因为肝脏灭活作用，并受到SHBG水平的影响。

口服戊酸雌二醇是必须要经过血液和肝脏解链才能有效的。肝脏首过效应对戊酸雌二醇来说一方面是灭活代谢及脱氢酶的作用，这降低了戊酸雌二醇的效应，另一方面是解链，灭活代谢、脱氢和解链都会在肝脏中同时进行。口服药物都会有肝脏首过效应，这也是为什么外用雌二醇或戊酸雌二醇与口服吸收能力相差不多，但效应差异大的原因。

注射剂戊酸雌二醇效应大大增强，其组织储留和血液解链过程延缓了代谢。肌内注射4mg约相当于2mg/d持续口服3周的效应。雌二醇与酯基雌二醇肌注后血药浓度比较如下：

另外，需要注意的是，专用制剂的雌二醇阴道片，属于控释制剂，血中释放量较少。

戊酸雌二醇和雌二醇的药效及特点

1）使用戊酸雌二醇或雌二醇期间不会抑制排卵，也基本不影响内源性雌激素的生成。使用这些雌激素时，可以看到卵泡发育速度加快。对卵巢功能减退或卵巢早衰者，提高卵泡发育敏感性，利于卵泡发育与内膜增长的同步化及有序化。在使用雷公藤等制剂时，使用戊酸雌二醇或雌二醇对于卵巢具有保护作用，降低药物性早衰的风险。

2）围绝经期时，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起睡眠障碍、多汗、潮热，以及阴道干燥、性交困难和尿失禁等泌尿生殖道萎缩症状，还有经常提到的但特异性较低的部分围绝经期综合征症状，诸如心绞痛、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛等。激素替代治疗（HRT）可以减轻围绝经期及绝经期妇女的许多雌激素缺乏的症状。

3）适量雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片或雌二醇片，可以减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨量丢失。当HRT中断时，骨量降低的速度与刚绝经时相仿。无证据提示HRT可使骨量恢复到绝经前的水平。

4）HRT对皮肤胶原含量及皮肤厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。

5）HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。这种代谢效应在某种程度上可以被加入的孕激素抵消。

6）对于有完整子宫的妇女，推荐在一个雌激素替代方案中，加用一种孕激素，每周期至少10天，请大家注意是10天。这可减少这些妇女子宫内膜增生及伴随的腺癌风险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。

戊酸雌二醇和雌二醇的三致毒理

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致癌性

重复给药的毒理学研究，包括致肿瘤性的研究，结果没有显示与人类使用雌激素相关的特殊风险。然而，必须牢记雌激素能够促进一些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

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胚胎毒性／致畸性

戊酸雌二醇的生殖毒理学研究没有提示潜在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不会造成非生理性的戊酸雌二醇血浆浓度，因此该制剂未显示对于胎儿有风险。

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致突变性

关于17β-雌二醇的体外和体内研究没有提示致突变的潜在性。