ASCO2021 Preview：黄金百战穿金甲 不破楼兰终不还

马上正式开始了，顺便找了一些，大致分了几类

🔴 T细胞治疗

ADP-A2M4在重度治疗的肉瘤患者中观察到了不错的疗效：ORR 40%，DCR 84%，也在各个MAGE-A4表达水平的患者中观察到了缓解，持续缓解的结果也很encouraging，安全性也比较可控，只有轻微的CRS，没有神经毒性

ALLO-501A(allo CD19 CAR-T)

关注的还是安全性和可及性，在疗效上对比auto CAR-T算不上有优势：比如之前对auto CART PD的接受allo CART的也是PD

🟠 IL-2和IL-15

Nemvaleukin静脉给药(ARTISTRY-1)：可耐受性较好，也证明了单药及联合的初步疗效，PD相关的后续研究正在继续，希望找到生物标志物

Nemvaleukin皮下给药(ARTISTRY-2)：3 mg QW不管是单药还是联合有着很好的可耐受性，也证明了能够扩增 NK 细胞和 CD8+ T细胞但不会扩增Treg，这些PD效应和IV给药相似甚至略强，因此3mg QW被定为联合治疗的RP2D

KD-033(PD-L1/IL15)的剂量爬坡在前几个DL下看到了缓解，但是样本小、随访时间短、基线也未知，低DL下的安全性和疗效不具备参考性，后续需要观察在PD-1/-L1 R/R的患者队列中的结果

🟡 SERD及一些有意思的

SERD：Rintodestrant(G1T48)+Palbociclib 用于2L ER+/HER2- ABC，看不到惊喜

ALPN-202：Conditional CD28 Costimulator and Dual Checkpoint Inhibitor，之前看到这个MOA还是眼前一亮的

结构上CD80 vIgD的Fc融合蛋白且移除了结合FcγR的能力，ALPN-202结合PD-L1、CD28的亲和力强于wtCD80

而在MOA上三个独立的机制：通过结合PD-L1阻断PD-1/PD-L1、阻断CTLA4/CD80、以PD-L1依赖的形式反式激活CD28，也保证了安全性——后面的晶体结构提示ALPN-202上结合CD28和PD-L1在晚期不同的界面

为什么要强调CD28激活？17年3月的Science杂志上前后两篇文章提到了CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗有重大意义：

  • 相对于TCR，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28，降低T细胞的活性:

  • 阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活：

体外数据也提示在安全可耐受的前提下ALPN-202对于但免疫检查点阻断更优效

这次更新了ALPN-202 单药治疗晚期实体瘤或淋巴瘤，按照Q1W和Q3W 的2个平行队列进行3+3剂量递增，入组了20例患者

  • 安全性：在0.001-1mpk剂量范围内有着很好的可耐受性，没有报道DLT，仅有20%(4/20)的患者报道Gr1-2皮疹

  • PK：观察到剂量依赖的PK特征和受体饱和占有

  • 疗效：在11例疗效可评估的患者中，1例CRC患者报道了未确认的PR，另有5例患者报道SD(CRC 1、MESO 2、CCA 1和RCC 1)，在≥0.3 mpk 的患者中初步临床获益(PR+SD) 100% (4/4)，而在整体人群中为45% (4/11)

目前看这么低剂量下看到疗效还是比较积极的，后续就是看其他剂量和更大样本

🟢 Lag-3

这次相比其他，Lag-3总算是走出来了，至少在MEL中Relatlimab (RELA)的疗效是可以媲美CTLA-4，但是安全性明显很大提升

另一个阻断Lag-3/MHC-II通路的Eftilagimod alpha也展示了联合PEMBRO在1L NSCLC中的作用，有联合增强的可能性，但还需要更大的样本和对照试验的正面，而Efti+PEMBRO在2L HNSCC中即便是小样本也似乎没观察到协同效应

🇺🇳 腺苷代谢通路

Uliledlimab：在目前15mpk QW和20mpk Q3W剂量下安全可耐受，10mpk以上就可以完全饱和游离和细胞表面的CD73，疗效很难讲，毕竟3例缓解的患者中2例是CPI naive

Etrumadenant ：多西他赛在2L mCRPC中一般 PFS 4-5mo，这里三药小样本也很难看出有增强的趋势

🔵 ADC

IMGN853：Anti-FRα ADC，MIRV+BEV在FRα高表达的OC中疗效更高，且不区分对铂敏感还是抵抗，之前在Forward I 的all-comers中失败，所以。。。

MGC018 ：Anti-B7-H3 ADC，3+3爬坡，完成了0.5-4 mpk的6个DL中的5个，目前4 mpk的患者仍在组，3例MEL患者病灶缩小24.4%、27.5%和35% (uPR) 并仍在组，RP2D 3 mpk，所以Checkpoint or TAA ？

🟣 EGFR抑制剂

BDTX-189 ：

  • 针对HER2 or HER3别构突变、 EGFR or HER2 ex20ins、 HER2 扩增 or 过表达及EGFR敏感突变的晚期实体瘤

  • 主要终点确认RP2D及用药流程，其他终点评估高脂或低脂饮食对PK的影响

  • 入组46例，其中36例空腹QD(25-1200mg)，包括了FE评估后空腹800mg QD的FE Cohort

  • 基线：1）女性58%、白人 67%、中位年龄63.5 yrs、53%先前接受了≥ 3 轮治疗；2）肿瘤类型：NSCLC 12 NSCLC、BC 5、卵巢癌 4、胆道癌 3 、其他 12；3）突变类型：HER2别构突变 11、EGFR ex20ins 5、HER2  ex20ins 5、EGFR敏感突变 3、HER3m 2；在≥ 800 mg QD剂量下 EGFR 和 HER2 ex20ins分别3例和2例

  • PK：观察到剂量依赖的暴露升高，其中空腹800mg QD的暴露量也落在预测的有效范围内。食物影响实验的结果也提示餐后暴露量也是提升

  • 安全性：①空腹组MTD  800mg QD，2/6 pts 在1200mg报道DLT，主要是胃肠道：Gr3的腹泻和Gr1-2的恶心呕吐；②最常见的TRAE包括 (≥20%)：腹泻 (36%, Gr3 8% )、恶心(28%, Gr3 0%)和呕吐25%, Gr3 3%)

  • 疗效：27例患者可评估疗效，15例≥800mg QD，其中2例PR：1例确认的PR仍在持续缓解中(800mgQD、原发灶不明的肿瘤(CUP)、HER2amp、先前3轮化疗)、1例未确认的PR(1200mg QD、NSCLC 脑转移、HER2 amp + exon 19 del、先前2轮EGFR TKI)，3例SD，10例PD

  • 后续：非空腹QD和BID给药队列及FE队列正在入组中， 以确认RP2D

反正摘要太复杂了，等后天再看吧

CLN-081(TAS6417)：

  • 治疗含铂化疗后进展的EGFR ex20ins NSCLC

  • 年龄64，先前治疗线程数中位值2，各个剂量组如下：30mg(n=8)、45mg(1)、65mg(12)、100mg(13)和150mg(3)

  • 25例可评估患者中，10例(40%)获得PR，包括6例确认的PR及2例正待确认、2例还未确认的PR，另外14例SD(56%)、1例PD(4%)

  • 在4例接受过EGFR ex20ins抑制剂治疗的患者中2例PR、2例SD，在PR或SD的患者中20/24 (83 %) 经历了肿瘤缩小均值-18%

  • 作为小分子的安全性已经可以了，腹泻20%+，也在重度治疗的患者中看到了疗效包括那些接受过其他同类药物的患者

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