【有机】Angew：双金属协同催化实现羧酸化合物脱羰杂芳基化反应
杂环化合物由于其独特的电子和位阻特性，在制备众多工业产品以及聚合物等领域中至关重要。值得注意的是，大部分天然产物、生物活性分子及药物中大都含有杂环骨架（Figure 1A）。过去几十年，Paal-Knorr反应、Hantzsch吡啶合成以及Fischer吲哚合成等经典杂环合成方法对有机化学的发展产生了重大影响。由于双杂芳基片段普遍存在于医药、农药、有机材料和配体中，因此，探究新的联芳基杂环化合物的合成方法尤为重要（Figure 1B）。
Figure 1. Top-selling commercial drugs with heterocyclic scaffolds and classicapproaches to heterocycles
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
过渡金属催化卤代芳烃及类似物与芳基金属试剂的交叉偶联反应是合成联芳基杂环化合物最直接、有效的方法。为了避免杂芳烃的预官能团化，近些年对杂芳烃直接进行C–H键芳基化也取得了一些进展。例如，羧酸衍生物如酰氟、酰氯、酯及酰胺等可作为亲电试剂对杂芳烃直接进行C–H键活化芳基化（Figure 2C）。羧酸化合物由于在自然界中广泛存在，在过去的几年，经由脱羧生成芳基金属中间体参与的偶联反应发展迅猛。但是在已有的工作中，脱羧反应受限于羧酸底物的电子效应及空间效应。一般情况下，缺电子或者大位阻的羧酸更容易参与反应（Figure 2C）。此外，羧酸也可以通过脱羰的方式进行偶联反应，比如1998年de Vries报道的将羧酸转化为酸酐，然后酸酐再进行脱羰Heck反应。此后，也有一些工作相继报道了羧酸类化合物的脱羰交叉偶联反应。但是从羧酸化合物出发，经由脱羰的方式来合成高附加值的联芳基杂环化合物至今未有人报道。在2019年，美国罗格斯大学的Michal Szostak课题组报道了钯催化羧酸化合物与硼酸类底物的脱羧Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。为了对此类反应进一步地探究，根据相关文献报道及课题组在过渡金属催化的脱羰、脱羧领域相关的研究，Michal Szostak课题组与浙江大学洪鑫课题组合作报道了钯和铜双金属协同催化羧酸C–O活化和杂芳烃C–H活化的脱羰杂芳基化反应，成功实现了各种联芳基杂环化合物的合成（Figure 2D），相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202100949）。
Figure 2. Synthesis heterobiaryls viacross-coupling
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据上述设想，研究者提出了双金属协同催化实现该反应的可能性（Figure 3）。首先，杂环芳烃上具有Lewis碱性的氮与铜催化剂进行配位，进而通过C–H活化铜迁移形成C–Cu键。同时，ArCOOH在Piv2O的存在下原位生成ArCOOPiv。随后钯催化剂插入到ArCOOPiv的酰基C–O键中，生成ArCO-Pd-OPiv中间体；接下来此中间体脱羰形成Ar-Pd-OPiv。最后，铜-芳基物种与Ar-Pd-OPiv发生金属化交换，最终经过还原消去生成联芳基杂环化合物。
Figure 3. Cooperative bimetallic decarbonylative platform of carboxylicacids for synthesis of biaryl heterocycles
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此项工作采用自然界中广泛存在的羧酸和杂芳烃作为反应底物，通过对反应条件进行大量的筛选，作者最终选择铜钯协同催化的体系作为最佳的反应条件。进一步探究发现该反应具有广泛的底物范围（>70个实例）。需要指出的是，反应可以用于一些药物的后修饰以及一些生物活性分子的合成（Figure 4）。
Figure 4. Late-stage functionalization of pharmaceuticals via cooperative decarbonylative C–O/C–H coupling
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步探究反应机理，作者进行了机理对照实验的探究（Figure 5）。首先，作者制备了联芳基酮杂环化合物3aꞌ，在标准反应条件下，几乎未生成目标产物（<2%）；该反应排除了反应中经历酮脱羰的历程（Figure 5A）。接着，作者制备了2-苯并恶唑基铜物种，在标准条件下可以以97％的收率得到目标产物（Figure 5B）；该实验证明了反应经历转金属化过程。然后，当采用[Cu(IPr)Cl]和[Cu(dppb)I]代替(CuF2和dppb)时，得到中等偏下收率的目标产物（Figure 5C）；这证明了反应中需要一种合适的铜催化剂参与反应。此外，当以ArCO2OPiv替代羧酸底物时，在标准反应条件下，以90%的收率得到目标产物；该反应证明了ArCO2OPiv为反应中的活性中间体（Figure 5D）。当采用CuCl或者CuCl2作为铜催化时，得到中等收率的目标产物；这证明了反应中铜的氧化态对反应的影响不明显，一价铜或者二价铜对于该反应均适用（Figure 5E）。为了探究反应中的选择性，作者做了几组对照实验，得到杂环芳烃的反应活性顺序：苯并恶唑>恶唑>苯并噻唑>苯并咪唑>咪唑（Figure 5F-G）。反应活性与这些底物的C–H键的酸性相一致（苯并恶唑，pKa = 24.8；恶唑，pKa = 27.7；苯并噻唑，pKa = 27.8；噻唑，pKa = 29.4；N-甲苯并咪唑，pKa = 32.1；N-Me-咪唑，pKa = 33.7）。对于羧酸化合物的反应活性研究显示：缺电子羧酸以及大位阻的羧酸更容易参与反应。可能是由于酰基金属配合物的空间位阻变大，有利于脱羰作用。
Figure 5. Mechanistic studies in cooperative decarbonylative heteroarylation of carboxylic acids via C–O/C–H coupling
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
另外，作者通过一系列DFT计算深入研究了反应的机理。DFT计算表明铜催化的C–H活化生成杂芳烃铜物种不是反应的决速步骤。对于该反应，杂芳烃铜物种与钯中间体的转金属化过程是反应的决速步骤。经过详细的机理探究实验及DFT计算，可能的机理如Figure 6所示。
Figure 6. Proposed catalytic cycle
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Michal Szostak课题组和洪鑫课题组报道了双金属协同催化C–O/C–H活化，进而对自然界普遍存在的羧酸进行脱羰杂芳基化反应。此铜和钯协同催化体系从廉价易得的羧酸出发，实现了重要的联芳基杂环化合物的高化学选择性合成。该方法不仅具有很好的底物适用性，而且简化了生物活性分子的合成路线。经过详细的机理探究实验及DFT计算，反应的催化循环是通过杂芳基铜物种与钯中间体转金属化实现的。