肾移植患者需对长期服用PPI说“NO”？
肾移植受者（KTR）的长期死亡风险较高。肾移植后，常用质子泵抑制剂（PPI）预防免疫抑制药物的胃肠道副反应。在普通人群和血透人群中进行的一些观察性研究表明，PPI与死亡风险较高相关。那是否意味着肾移植患者需对PPI说“NO”？2020年6月，荷兰和比利时学者发表在《PLoS Med》的一项队列研究，考察了PPI是否与肾移植患者死亡率增加相关。
肾移植为是终末期肾病（ESRD）患者的首选治疗，与透析相比，它能以较低成本改善预后和生活质量。在过去的几十年里，虽然肾移植的短期结局有了巨大改善，但长期移植物存活率和死亡率却改善甚微。事实上，KTR的死亡率是普通人群的6倍。
在寻找KTR死亡率高的可改变风险因素时，医源性因素不应忽视。在这方面，PPI引起了关注。KTR患者通常会处方PPI，以预防免疫抑制剂引起的消化不良症状和并发症。尽管PPI的安全性和耐受性良好，但关于其潜在长期并发症日益受到关注，且证据越来越多。
自从报告第一例PPI诱导的低镁血症以来，大量的观察性研究表明，长期使用PPI与一些不良健康结局相关，包括营养不良、艰难梭菌感染、社区获得性肺炎、急性和慢性肾病以及ESRD风险增加。
最近，数项观察性研究表明，老年患者长期使用PPI死亡风险增加。KTR患者长期使用PPI死亡风险是否会增加，仍未定论。
发表在《PLoS Med》的该研究，再次考察了KTR患者服用PPI是否与死亡风险升高相关。
在703名稳定KTR门诊患者组成的单中心、前瞻性队列中，使用多变量Cox比例风险回归分析，考察了使用PPI与死亡风险的相关性。这些患者于2008年11月~2011年3月就诊于格罗宁根大学医学中心（UMCG）门诊。在鲁汶大学医院656例KTR患者组成的前瞻性队列中，独立复制了结果。
患者平均53±13岁，男性占57%，56.6%使用了PPI。中位随访8.2年（4.7~9.0）期间，194名KTR死亡。
单变量Cox回归分析中，与不使用相比，使用PPI与死亡风险约2倍高相关（HR，1.86；95% CI，1.38~2.52；P＜0.001）。调整了潜在混杂因素后，使用PPI仍然与死亡风险升高独立相关（HR，1.68；1.21~2.33；P=0.002）。
此外，KTR患者服用较高剂量PPI（服用＞20mg奥美拉唑当量/日）死亡风险的HR，高于未服用PPI（HR，2.14；1.48~3.09；P＜0.001）和服用较低PPI剂量（HR，1.72；1.23~2.39；P=0.001）者。这些结果在鲁汶大学肾脏移植队列中成功复制。研究的主要局限性为观察性设计，无法推论是否为因果关系。
本研究证实，KTR患者使用PPI与死亡风险增加相关，且独立于潜在的混杂因素。此外，数据提示，服用高剂量PPI的KTR患者，该风险最高。由于数据的观察性特点，需要进一步确证结果后，才能决定是否建议KTR患者避免长期使用PPI。
本研究表明，在2项稳定KTR患者的大型独立队列研究中，使用PPI与死亡风险增加相关。虽然PPI使用者和未使用PPI者之间的基线特征存在显著差异，但在调整潜在混杂因素后，这种相关性基本保持不变。此外，研究者观察到，服用高剂量PPI的KTR患者死亡风险高于服用低剂量PPI者。来自鲁汶肾移植队列的生存分析结果也对此予以了证实。
该研究对临床数据具有重要意义。该研究强调了基于证据确定PPI治疗适应症的重要性，KTR这一治疗适应证可能需要重新更改。因此，医生需要仔细为每位患者权衡PPI治疗的获益是否超过了风险。
此外，停用PPI后可能发生反弹性胃酸分泌过多，医生需要注意该现象，并告知患者。
（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
PLoS Med. 2020 Jun 15;17(6):e1003140.
The association between use of proton-pump inhibitors and excess mortality after kidney transplantation: A cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32542023/