【原创】基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段
基于生命周期的工艺验证
基于生命周期的工艺验证方法，将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中控制状态的工艺维护相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。基于生命周期的工艺验证包括三个阶段：第一阶段--工艺设计：在开发和放大活动过程中获得的知识基础上，对商品化制造工艺进行定义。第二阶段--工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。第三阶段--持续工艺确认：在日常生产中获得工艺处于受控状态的持续和不断发展的保证。基于生命周期的工艺验证活动过程，如图：
图 1 基于生命周期的工艺验证活动02
工艺设计（第一阶段）
工艺设计是界定商业化制造工艺的活动，目的是设计适合可以始终如一地生产出符合其质量属性产品的日常商业化制造工艺。在此阶段将建立和捕获工艺知识与理解，确立生产工艺并建立工艺控制策略。开发过程中可以集中使用风险评估与管理。从产品研发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，不同组成批、生产操作人员、环境条件、和测量系统等可能具有的对变异的预期作用也应予以考虑。设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。实验设计（Design of Experiment, DOE）研究，即通过揭示关系，包括多种变异输入的多远相互作用（如，组份个性或工艺参数）以及输出结果（如，中间产物、成品），有助于开发工艺知识。风险分析工具可用于甄选实验设计研究的潜在变异以最大限度地减少开展的试验总数，同时使获得的知识最大化。实验设计研究的结果能为组份质量、设备参数及中间产物质量属性的范围的建立提供理由和依据。通常，早期工艺设计不需要在cGMP条件下进行，但是，早期的工艺设计实验应依照可靠的科学方法和原则进行，包括良好的文件管理规范。2.1 第一阶段可交付的成果主要有：1) 质量目标产品档案（QTPP）药品研发的目标是设计一个高质量产品，其生产工艺能始终如一的交付符合其预定性能的产品。第一阶段初始就应规定质量目标产品档案，便于整个产品生命周期参考使用。质量目标产品档案收录药品相关的所有质量属性，定期更新，以整合在药品研发过程中可能生产的新数据，但不应偏离药品目标产品档案已确立的核心目标。质量目标产品档案总结了确保产品安全性与有效性的质量属性。它提供了一个评估产品质量属性关键性的起始点QTPP涉及的相关特征包括：临床预定用途（如，剂型与剂量、给药途径、释放系统）；适合于即将开发的药品剂型的药用物质质量属性（如，物理、化学与生物属性）；适用于预期上市产品的药品质量属性（如，纯度/杂质、稳定性、无菌、物理和化学性质）；治疗部分的释放或转递，以及影响药代动力学特征的属性（如，溶出度）；影响工艺能力、稳定性或药品生物效应的辅料与成分质量属性、药物-辅料相容性，以及药物-容器相容性2) 关键质量属性（CQA）关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，应具备适当的限度、范围或分布，以确保目标产品质量。在工艺开发的早期，可用的产品属性信息有限，因此，首套的关键质量属性可能来自早期开发和/或类似产品获取的先前知识而不是大量的产品特征。质量属性的关键程度从所用的风险评估工具及属性对安全性和有效性的潜在影响中得出，如下图不确定性低中高(大量内部知识,大量文献知识)(若干内部知识与科学文献)(没有/很少内部知识,科学文献中信息十分有限)严重性高(对患者产生灾难性影响)关键关键关键中(对患者产生中度影响)潜在潜在潜在低(对患者产生边缘性影响)非关键非关键潜在图2 产品属性关键性评估矩阵举例注：严重性水平基于对患者的潜在影响，不确定性水平则基于用于确定属性潜在严重性水平的可获取信息量（产品知识及临床试验）的多少。潜在关键质量属性的辨识将从产品开发早期持续进行。根据产品及其应用的一般知识和有效的临床与非临床数据，对部分评估结果将进行进一步的研究评估，以减少较高风险属性的不确定性的数量。在第二阶段活动开始之前应最终确定商业化产品的关键质量属性。3) 明确生产工艺生产工艺旨在始终如一的提供满足其质量属性需求的产品。研发过程中，随着工艺的明确，工艺将被描述并作为一种工具来辅助风险评估的实施和控制策略的研发。生产工艺可以用工艺描述、方块图、或工艺流程图对各操作单元进行描述，描述应包含如下信息：工艺要求，包括原料、规模和操作顺序设立工艺参数点与范围物流（添加物、废物、产品流）的辨识与定量检验、取样、过程中间控制产品与其他添加溶液的保存时间与保存条件估算步骤产量与时间设备尺寸，含色谱柱与过滤单元生产（如，过滤器）与产品组件（如，瓶、胶塞）的专门鉴别（制造商、部件编号）其他成功再现工艺所需的信息工艺的各种描述应以报告的形式记录，并可作为产品的技术转移包的一部分。第一阶段中，物料需求的增加（如，工艺与分析的发展、临床需要）可引起工艺变更；对产品理解的提高可导致关键质量属性变更；对工艺理解的提高可引起操作单元增加、消除或调整。应记录这些变更及其支撑理由，并在知识管理体系中存档。研发报告中的商业化生产工艺研发与文件应先于正式的工艺特征研究。在工艺特征中获得的知识可能引起工艺描述的增加变更。所有的工艺变更都应经质量体现中的变更控制规程审批。4) 分析方法原料、中间体、药用物质及药品的分析是控制策略与工艺特征研究的重要组成部分。研究所用的分析方法应适合其预定用途，科学、可靠且可再现。研发过程中所使用的分析方法应在第一阶段进行确认/验证，并为此阶段的生命周期评价测试提供检验方法。工艺特征研究过程中使用的分析方法的信息应包含在工艺特征计划中，并在研究报告中记录。5) 风险评估与参数关键性确定商业化控制策略研发中，理解工艺参数变化的影响性和适当控制的应用是基础要素。在工艺特征研究之前，基于先验知识和早期开发工作，初始评估并辨识出工艺过程中对产品质量或工艺性能产生最大影响的输入参数，为后续的工艺特征研究奠定基础。在后续的工艺特征研究中，随着研究的深入，应基于关键性和风险分析确定关键工艺参数。在第一阶段应以文件形式明确定义并清晰理解参数制定，且其定义在整个验证周期内应保持一致。参数可基于对产品质量和工艺性能的影响来评估定义。基于对产品质量的影响可将工艺参数评估为：关键工艺参数：此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性（ICH Q8）。关键工艺参数在一个较窄的可变范围内进行维护。非关键工艺参数：工艺参数在较大范围内变动不影响产品质量。基于对工艺性能的影响可将非关键工艺参数进一步评估为：重要工艺参数：在规定的范围外运行，对工艺性能或一致性具有影响。非重要工艺参数：在一个宽泛的范围内，对工艺性能或一致性影响很小。图3提供了参数评估的决策树：
图3 参数评估决策树6) 工艺特征工艺特征是一系列的研究文件记录，在这些研究中将操作参数进行有目的地改变，以确定其对产品质量属性与工艺性能的影响。此方法运用风险评估的知识与信息来确定一套工艺特征研究，以检验工艺参数的拟定范围及相互作用，其结果信息用于定义工艺性能确认的范围与可接受标准，以及设置最后的参数范围。工艺特征通常要经过实验室小试模型、中试模型的研究。对于这些小规模的研究，应比较原料、成分属性、设备和工艺参数，并可表明商业化生产的工艺预期。当实际性能与预期性能存在差异时，应当适当修改实验室模型和模型预测。7) 产品特征检验计划除了放行标准外，第一阶段的可交付成果还应包括为了产品与工艺进行综合理解而对药用物质、药品，或关键中间体进行的其他测试。8) 工艺控制策略建立有效并适当的工艺控制策略是第一阶段药品开发的重要成果之一。适当的控制策略以第一阶段获得的知识和经验为基础，其有效性将指示生产工艺仍然处于受控状态。有效控制策略的开发是一个重复过程，其始于开发早期，随着工艺与产品知识的增加而进化。所有产品质量属性和工艺参数，无论其是否被归为关键，均归为全面工艺控制战略中，包括一下要素：原料控制放行标准过程中间控制与限度工艺参数设置点与范围日常监测要求（包括过程中间控制的取样与检验）中间体、工艺溶液的储存与实践限度，及工艺步骤设计空间（如适用）工艺过程分析技术（PAT）的应用与算法（如使用PAT）9) 临床生产经验-批记录与生产记录第一阶段，用临床试验批来支持产品的审批。这些数据可与工艺特征数据一起，用于支持生产工艺参数和工艺控制策略的建立。数据还包括从开始到工艺性能确认后的工艺监控。早期批次数据不可能包含所有最终商业中执行的控制，但信息对评价工艺性能仍有价值。如果用于支持范围与限度，临床批次数据也应包含于最终的工艺设计报告中，用以调整工艺和控制策略。第一阶段结束时应生成最终批记录，并作为第二阶段的前奏。10) 工艺设计报告报告工艺设计报告也是第一阶段的输出结果。作为一个详细描述预期商业化工艺的活文件，其在内部规程方面可有各种不同名称。可用第一阶段的研究数据来支持这个文件，并证明范围和工艺控制策略。其他数据和工艺知识可从生产工艺变更中所获得，并纳入第二阶段与第三阶段。工艺设计报告文件应注意信息的更新。工艺设计报告一般包括：对关键质量属性的参考及风险评估的支撑资料工艺流程图流程描述表-输入（中控）、输出（过程中间测试与限度，过程中间标准）工艺参数与范围对关键质量属性和工艺性能有影响的参数风险的分类设计空间（如适当）所有参数范围的证明与数据支持（如，特征数据、开发研究、临床生产历史）11) 工艺验证总计划工艺验证总计划可始于第一阶段，并为第二阶段活动进行准备。应对验证策略及支持原理进行概述，通常包括：工艺特征计划生产工艺及控制策略描述职能与职责工艺确认或工艺性能确认计划（工艺性能确认策略、使用的设备设施列表、分析方法与状态列表、取样计划、在计划中即将实施的方案列表）建议时间与交付结果时间表偏差处理与修正规程持续工艺确认计划
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