原位血栓或栓子阻塞脑血管，血流阻断时间过长引起脑组织缺血缺氧导致脑梗死。静脉溶栓是急性缺血性卒中的有效治疗方法，使闭塞血管再通，阻止新发血栓形成，能在短时间内实现血流再灌注，但是只有46%的患者实现血管再通，约11%的患者发生早期神经功能恶化，早期神经功能恶化对患者预后产生不良影响。
血管再狭窄和再灌注损伤是静脉溶栓后出现早期神经功能恶化的重要原因。丁苯酞是治疗急性缺血性卒中的一种新药，具有保护线粒体，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环血流量，改善侧支循环的作用。阿替普酶静脉溶栓后仍有部分患者出现早期神经功能恶化，多遗留明显神经功能障碍，降低卒中患者生活质量。
阿替普酶联合丁苯酞实现血管再通血流再灌注，改善侧支循环，可预防早期神经功能恶化的发生，本研究旨在探讨阿替普酶联合丁苯酞对急性缺血性卒中行静脉溶栓患者发生早期神经功能恶化的影响。一、对象
选取2017年8月—2020年1月在湖北省第三人民医院神经内科住院治疗的行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者171例，治疗组给予阿替普酶联合丁苯酞，对照组给予阿替普酶。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）符合中国急性缺血性卒中诊治指南的诊断标准，头颅CT检查排除脑出血；（3）符合急性缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓适应证，2017年8月—2018年9月发病时间在3 h内，2018年10月后发病时间在4.5 h内；（4）患者或家属知情同意。排除标准：（1）存在静脉溶栓禁忌证；（2）严重器官功能衰竭者；（3）对芹菜过敏；（4）患者或家属拒绝。
二、方法
1. 资料收集：收集所有患者的年龄、性别、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、高血压病史、糖尿病病史、心房颤动病史、冠心病病史、高脂血症病史、脑梗死病史、病前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分、血糖、收缩压、舒张压、发病至静脉溶栓时间、入院至静脉溶栓时间、TOAST分型（大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性脑栓塞型、其他型）、抗血小板或抗凝药物史、他汀药物史。2. 用药方法：对照组给予阿替普酶注射液0.6~0.9 mg/kg静脉溶栓，最大剂量90 kg，10%在1 min内静脉推注，剩余90%在1 h内缓慢静脉泵入。治疗组在对照组基础上给予丁苯酞注射液100 ml静脉滴注，2次/d，治疗时间7 d，2组患者均在静脉溶栓后24 h复查头颅CT，若出现神经功能恶化随时复查头颅CT，24 h复查头颅CT无出血可给予抗血小板聚集、抗凝等治疗，此外2组患者均给予急性缺血性卒中常规治疗。3. 观察指标：2组患者72 h内NIHSS评分，若NIHSS评分较入院时或较好转时加重≥4分为早期神经功能恶化，同时记录患者脑出血情况。
三、统计学分析
使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用x¯±s表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用M（QR）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。倾向得分匹配采用1:1匹配，匹配容差为0.1，对所有患者的年龄、性别、NIHSS评分、高血压病史、糖尿病病史、心房颤动病史、冠心病病史、高脂血症病史、脑梗死病史、病前mRS评分、血糖、收缩压、舒张压、发病至静脉溶栓时间、入院至静脉溶栓时间、TOAST分型、抗血小板或抗凝药物史、他汀药物史进行匹配。P ＜0.05为差异具有统计学意义。171例患者中对照组142例，治疗组29例，2组患者的年龄、性别、NIHSS评分、高血压病史、糖尿病病史、心房颤动病史、冠心病病史、高脂血症病史、脑梗死病史、病前mRS评分、收缩压、舒张压、发病至静脉溶栓时间、TOAST分型、抗血小板聚集或抗凝药物史、他汀药物史和脑出血发生率相比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05），治疗组患者的血糖、入院至静脉溶栓时间和72 h内早期神经功能恶化发生率均低于对照组，差异具有统计学意义（P ＜0.05，表1）。通过倾向得分匹配成功匹配46例，2组各23例，治疗组患者早期神经功能恶化发生率仍低于对照组，差异具有统计学意义（P ＜0.05），2组患者均有1例发生脑出血，差异无统计学意义（P ＞0.05，表2）。
静脉溶栓使闭塞血管再通，恢复脑血流灌注，挽救濒死脑细胞，降低急性缺血性卒中的致残率、致死率，但是3.4%~28.8%的患者溶栓后出现早期神经功能恶化，静脉溶栓后早期再发卒中、脑出血、恶性脑水肿是早期神经功能恶化的直接原因，而早期神经功能恶化与不良预后相关。丁苯酞是从芹菜籽中提取的小分子物质，具有改善脑血流、减轻脑水肿、减小梗死面积、改善脑能量代谢、抗凋亡、抗炎、抗氧化应激等作用，作用于缺血性卒中的多个病理环节，促进缺血性卒中患者神经功能的恢复。
脑血管闭塞后，闭塞动脉支配区域内脑血流、脑灌注、脑代谢水平下降，对一部分脑组织迅速造成不可逆损害，在梗死灶周围存在的低灌注脑组织代谢缓慢，这就是所谓的缺血半暗带。迅速恢复血流灌注，半暗带可被挽救，若血流灌注无法恢复，缺血半暗带会进展为脑梗死，有研究显示缺血半暗带可持续存在48 h，丰富的侧支循环能维持缺血半暗带，增加患者的良好预后。缺血性脑损害后3 d脑血管出现血管再生，半暗带内血流与微血管数量密切相关，丁苯酞能上调内皮生长因素和缺氧诱导因子-1α基因的表达，增加脑血管微血管数量，还能通过调节Ang-1/Ang-2/Tie-2信号轴促进血管新生，改善侧支循环，增加半暗带内血流。
阿替普酶联合丁苯酞能在静脉溶栓迅速恢复脑血流灌注的同时，促进新生血管再生，改善侧支循环，保护维持缺血半暗带，维持脑灌注，防止早期神经功能恶化。静脉溶栓血管再通后的再灌注损伤、血脑屏障破坏是出血转化的重要机制，良好的侧支循环不仅减小梗死面积，增加脑内皮细胞供血，避免因缺血导致的内皮细胞分解。丁苯酞能够改善侧支循环，保护血脑屏障，还能通过细胞外信号转导激酶信号转导通路减少高尔基体重组和堆积蛋白65合成，减轻缺血再灌注损伤。本研究中丁苯酞联合阿替普酶组的脑出血发生率与对照组比较差异无统计学意义。
静脉溶栓早期血管再通后14%~34%的患者血管再狭窄，导致早期神经功能恶化和不良预后，血管再狭窄可能与原位血栓、内皮损伤、溶栓药本身引起的血小板聚集有关。有研究认为静脉溶栓后早期给予阿司匹林并不能改善患者预后，还增加症状性脑出血，丁苯酞具有抗血小板聚集作用，静脉溶栓的同时给予丁苯酞不仅抗血小板聚集，还能减轻再灌注损伤，既能预防血管再狭窄，同时不会增加脑出血风险。本研究运用倾向得分匹配成功的46例患者中，阿替普酶与丁苯酞联合治疗组的早期神经功能恶化发生率明显低于阿替普酶组，为静脉溶栓后早期神经功能恶化的治疗提供了新思路。
本研究表明阿替普酶联合丁苯酞能减少静脉溶栓后早期神经功能恶化的发生，但是本研究为单中心回顾性研究，而且治疗组样本量较少，其疗效有待进一步大样本随机对照试验的验证。
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来源 | 中华脑血管病杂志 2020年14卷05期
